视网膜病变的发病机制与1型和2型糖尿病相似，都与高血糖直接相关，但脂质代谢也引起了人们的关注。过氧化物酶体增殖受体α (PPAR-α)激动剂非诺贝特，通常用于降低血清甘油三酯，在两项大型随机对照试验中发现可以延缓视网膜病变的进展速度。

    其中在FIELD研究中，9795名2型糖尿病成人随访约5年，非诺贝特组视网膜病变需要首次激光治疗的概率明显低于对照组(HR 0.69)。这种结果主要在已有视网膜病变的参与者中观察到。

    另外，在ACCORD研究中，2856名2型糖尿病患者使用非诺贝特+辛伐他汀组的视网膜病变进展速度明显低于安慰剂+辛伐他汀组(OR 0.60)，且有益效果主要出现在轻度视网膜病变的基线水平患者中。

     在这两项试验中，非诺贝特治疗的受试者视网膜病变进展速度减慢与血脂变化无关。

     由于糖尿病可以影响骨髓的结构和功能，使骨髓来源的细胞向外周血和组织的运输受损。循环造血干/祖细胞（HSPCs）及其后代内皮祖细胞的缺乏与慢性糖尿病并发症的发展有关，其中也包括视网膜病变。此前同样有研究表明非诺贝特可以影响造血干/祖细胞(HSPCs)的水平，因此，本文探讨了非诺贝特参与糖尿病视网膜病变的机制研究。

目的：在两项大型的随机对照试验中，非诺贝特降低了糖尿病视网膜病变的进展。我们研究了非诺贝特是否会增加循环造血干/祖细胞(HSPCs)，这些细胞具有血管特性，并已被证明可以预防视网膜病变。

方法：我们进行了12周的随机对照试验，比较非诺贝特和安慰剂。患有糖尿病视网膜病变且无其他影响HSPCs的疾病的患者在三级糖尿病门诊登记，并根据计算机生成的序列号随机接受非诺贝特或安慰剂。患者和评估结果的研究人员对分组分配是双盲的。主要终点是循环热休克蛋白水平的变化，由干细胞标志物CD34和/或CD133的表达来定义。次要终点是内皮祖细胞、脂质、可溶性介质和基因表达的变化。我们使用HSPCs和视网膜病变预后相关的历史数据来评估非诺贝特对视网膜病变进展的影响。

结果：42名糖尿病视网膜病变患者随机分组，其中41人完成了治疗并进行分析（安慰剂组20人，非诺贝特组21人）。平均年龄57.4岁，糖尿病病程18.2年，基线HbA1c为60 mmol/mol（7.6%）。与安慰剂相比，非诺贝特显著提高了CD34和/或CD133表达的HSPCs水平。CD34⁺ HSPCs在安慰剂组无明显下降（均数±SD -44.2±31.6细胞数/10⁶），而非诺贝特组显著增加（53.8±31.1细胞数/10⁶）。安慰剂减去的CD34⁺ HSPCs较基线增加了30%（99.3±43.3细胞数/10⁶；P= 0.027），推断出 HSPCs水平与视网膜病变预后之间的关系，与安慰剂相比，非诺贝特治疗的视网膜病变进展OR为0.67。非诺贝特显著降低了CD34⁺细胞的内皮分化，由%KDR（激酶插入域受体）表达估计。非诺贝特降低了血清甘油三酯，但甘油三酯的变化与HSPCs的变化无关。外周血单核细胞中内皮祖细胞、细胞因子/趋化因子(基质细胞源性因子-1、血管内皮生长因子、单核细胞趋化蛋白-1)和基因表达未受影响。

表1 非诺贝特与安慰剂对HSPC水平的影响。

（a-j）列举了HSPC的表型和基线的代表性例子

（a-e）治疗结束后

（f-j）非诺贝特组的参与者分析

（a,f）SSC-A vs FSC-A图中单核细胞(淋巴单核细胞，LyMo)的形态图

（b,g）CD34⁺细胞总数的比较

（c,h）CD133⁺细胞总数的比较

（d,i）CD34和CD133均表达的细胞在右上象限(Q2)的比较

（e,j）CD34⁺细胞表达减少的比较。

基线和治疗结束后(12周)每毫升血液的绝对细胞计数报告了所有HSPC表型:CD34⁺在图（k），CD133⁺在图（I），CD34和CD133在图（m），HSPCs定义为在CD45低表达人群中表达CD34（n）。

*组内与基线的成对比较，p < 0.05。（o-r）每一表型两组间HSPC水平的变化。*非诺贝特与安慰剂组间非成对比较，p< 0.05。

     

非诺贝特与安慰剂对糖尿病视网膜病变进展的预测。我们使用历史数据来评估相对CD34⁺HSPC计数(每106个细胞)与糖尿病视网膜病变的年进展率

(年龄、性别、BMI、HbA1c、高血压、血脂异常、大血管病变和观察时间)之间的持续关系。在这里，我们绘制了在本研究中观察到的非诺贝特和安慰剂组中，

由于HSPC水平从基线变化，估计的糖尿病视网膜病变进展率的变化。DR,糖尿病视网膜病变

 

 

结论：非诺贝特可增加糖尿病视网膜病变患者的HSPC水平，这一机制可能解释了在之前的研究中非诺贝特可减少视网膜病变进展。

 

原始出处：

 Bonora BM, Albiero M, Morieri ML, et al. Fenofibrate increases circulating haematopoietic stem cells in people with diabetic retinopathy: a randomised, placebo-controlled trial. Diabetologia. 2021 .