骨髓增生异常肿瘤（即，骨髓增生异常综合征，简称MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化^[1]。对于较低危MDS患者，红细胞生成刺激剂（ESA）是症状性贫血的标准一线药物，但其有效率和应答持续时间均有限。

罗特西普是全球首创的红细胞成熟剂。近期召开的2023年美国临床肿瘤学会年会（2023 ASCO）和欧洲血液学会年会（2023 EHA）中，罗特西普全球多中心Ⅲ期随机对照试验COMMANDS研究中期分析数据重磅公布，达到主要终点，取得优异阳性结果。

• 对于未接受过ESA治疗的红细胞输注依赖型较低危MDS成人患者，罗特西普组（包括所有临床相关亚组）实现摆脱红细胞输注≥12周且平均血红蛋白（Hb）水平增加≥1.5g/dL的患者比例是重组人促红素组的近两倍；

• 同时，罗特西普展现出持续应答，中位摆脱红细胞输注时间接近2.5年，比重组人促红素组长1年；

• 此外，罗特西普用于各类MDS相关基因突变的患者均展示出临床获益。

由此，罗特西普成为第一个也是目前唯一一个在与ESA头对头比较的研究中被确证具有显著优效性的治疗方案，值此突破性探索成果面世之际，本报特邀苏州大学附属第一医院血液科主任医师苗瞄主任结合MDS治疗现状，解读COMMANDS研究数据，点评罗特西普临床价值，展望领域前景。

未尽之需显著：较低危MDS患者亟需更有效的一线治

中国MDS的发病率约为1.5/10万^[2]；其中较低危患者占比高达77%^[3-4]，中位总生存期（OS）不足5年^[5-8]，慢性贫血与输血依赖性严重影响患者OS和生活质量，输血依赖较非输血依赖患者死亡风险增加超过50%^[9-12]。尽管未获批相关适应证，但ESA被认为是较低危MDS症状性贫血患者标准一线治疗药物^[1]。而仅有约1/3的患者对ESA治疗存在应答，且中位应答持续时间仅为6~18个月^[13-18]，临床亟需更有效且疗效更持久的新型一线治疗方案。

苗瞄主任：世界卫生组织（WHO）第5版造血淋巴肿瘤分类将骨髓增生异常综合征更名为骨髓增生异常肿瘤，以强调其肿瘤属性、是一类影响患者生存期的重大疾病。临床中MDS患者多因一系或多系血细胞减少来就诊，约80%伴有贫血。较低危组MDS中，对于占比最大的症状性贫血患者，根据当前指南，存在5号染色体长臂缺失（del（5q））者首选免疫调节剂。无del（5q）者，如果血清促红细胞生成素（EPO）浓度≤500IU/L，ESA±粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一线方案。但ESA的疗效和持续时间均有限，且随着时间的推移，很多患者无法耐受。ESA治疗失败后的治疗选择更是“捉襟见肘”，患者往往需要长期输血和祛铁治疗。异基因造血干细胞移植是MDS目前唯一可能实现治愈的手段，但受限于供者、安全性等各种因素，实施率和成功率均有限。

较低危MDS患者的治疗目标包括摆脱红细胞输注依赖、血液学指标改善、提升生活质量、改善OS并延迟向AML转化。而在当前的标准治疗下，距离这一治疗目标显然还有较大差距，未尽之需仍然显著，临床亟需更加高效的新药更好地满足治疗需求，尤其是输血依赖的较低危MDS患者的一线治疗。

压倒性优势：罗特西普较ESA有效率提升近1倍，中位应答持续时间延长1年

COMMANDS研究（NCT03682536）旨在评估罗特西普作为未接受过ESA治疗的红细胞输注依赖型较低危MDS成人患者一线治疗对比ESA治疗的疗效和安全性，主要终点为摆脱红细胞输注≥12周（RBC-TI），且平均血红蛋白（Hb）水平增加≥1.5 g / dL。研究设计见图1。

 

图1:COMMANDS研究设计

2023 ASCO中公布的中期分析数据显示，罗特西普组58.5%（86/147）的患者达到了主要终点，ESA组为31.2% (48/154) (P<0.0001)；且亚组分析显示，在临床相关各亚组中，均观察到了罗特西普治疗带来的获益（图2）。

 

图2:COMMANDS研究主要终点结果及亚组分析

次要终点结果显示：①罗特西普组较ESA组获得了更持久的治疗应答，RBC-TI≥12 周（第 1 周至治疗结束）的中位应答持续时间为126.6周vs. 77.0周（图3）。②治疗的前 24 周中，罗特西普组47.6% (70/147)的患者实现了摆脱红细胞输注24周，ESA组为29.2% (45/154)（P=0.0006）（图4）。③罗特西普组74.1% (109/147)的患者实现了至少8周的HI-E，ESA组为51.3% (79/154) (P<0.0001)（图4）。

图3:COMMANDS研究RBC-TI≥12 周应答持续时间

 

图4:COMMANDS研究中摆脱红细胞输注24周及至少8周HI-E患者比例

2023 EHA中公布的结果显示，对于常见的MDS相关基因突变（SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A），罗特西普的治疗结果优于ESA，实现临床获益的可能性更高（表1）。

表1:COMMANDS研究中MDS相关基因突变亚组治疗结果

苗瞄主任：COMMANDS研究数据一直备受业界期待，今年ASCO和EHA年会发布的突破性结果不负众望。从主要终点结果我们看到，罗特西普组实现摆脱红细胞输注且Hb水平提高的患者比例高达ESA组的近两倍，且所有临床相关亚组一致获益，包括各类MDS相关常见基因突变的患者。罗特西普组不仅应答率大幅提升，应答持续时间也大幅延长，摆脱红细胞输注中位时间接近 2.5年，较ESA组延长了1年，HI-E患者比例也更高。在有效率和联系持续时间方面展现了相较目前一线治疗ESA的全面优势。

总体而言，对于未接受过ESA治疗的较低危MDS患者，相比ESA治疗，罗特西普在改善红细胞输注依赖性、提升Hb水平、增进治疗反应持久性等方面实现了具有显著统计学意义的大幅获益，且在所有亚组均取得了相似或更好的治疗效果。这是较低危MDS一线治疗领域的一大重要突破，罗特西普以大幅度、多维度、全人群的获益为当前临床痛点问题提供了更高效的解决方案。

安全性可靠，耐受性良好

COMMANDS研究安全性数据显示，罗特西普治疗的安全性和耐受性可接受，没有发现新的安全性信号（表2）。截至期中分析时，罗特西普组和ESA组中位治疗持续时间分别为 41.6周和 27 周。

表2:COMMANDS研究治疗相关不良事件发生情况

苗瞄主任：COMMANDS研究中，罗特西普显示了可接受、可管理的安全性，且从两组的中位治疗持续时间可以看到，罗特西普组明显长于ESA组，也反映了其良好的耐受性。这与我们既往在临床用药实践中观察到的也是一致的，罗特西普治疗没有显著增加安全性风险，包括血栓事件、肝肾毒性、输注不良反应等，与传统ESA治疗没有明显差异，甚至在某些方面安全性表现更优。罗特西普治疗实践中也没有出现过导致治疗中断的严重毒副反应。这为今后的临床推广应用奠定了重要保障。

连锁性获益：罗特西普大幅改善输血依赖性，具有多维度重要价值

COMMANDS研究中，接受罗特西普治疗的前24周，58.5%的患者实现了≥12周无输血且平均Hb增加≥1.5g/dL，47.6%的患者实现了脱离输血≥24周，而ESA组分别为31.2%和29.2%；罗特西普组中位脱离输血时间接近 2.5年。

苗瞄主任：罗特西普带来的脱离输血大幅获益具有多维度的重大意义。输血依赖是MDS患者治疗中最棘手的难题之一，临床医生一直苦于匮乏能够迅速且持久提升细胞的Hb水平的药物。输血依赖会给患者造成一系列严重的负面影响。其一，长期输血会导致铁过载，进而引起脏器损伤；其二，对于同时存在中性粒细胞减少的MDS患者，输血可能增加感染风险；其三，输血依赖患者向AML进展的风险以及死亡风险均显著增加，这是最大的不幸；其四，长期反复输血导致患者生活质量明显下降，影响劳动和生产能力；其五，长期输血相关费用给患者及其家庭带来沉重的经济负担；其六，由于血源紧张、血制品供应不稳定等现实因素，长期输血治疗的依从性难以保障。因此，罗特西普带来的脱离输血获益全面降低甚至避免输血的这些危害，有利于提高患者生活质量、延长生存期、节省血液资源等，具有多重医学和社会价值。

划时代突破：罗特西普有望成为MDS一线治疗新标准，使患者更早获益

COMMANDS研究的首席研究者、美国德克萨斯大学安德森癌症中心Guillermo Garcia-Manero教授在2023 ASCO报告中指出：“罗特西普是第一个也是目前唯一一个在与ESA头对头比较的研究中被确证具有显著优效性的治疗方案，将带来较低危MDS相关贫血治疗范式的转变。”（图5）

图5:Guillermo Garcia-Manero教授在2023 ASCO中报告的COMMANDS研究结论

苗瞄主任：既往MEDALIST研究已经证实了罗特西普用于红细胞输注依赖型较低危MDS-RS患者二线治疗（即ESA治疗失败后）的确切疗效，并在欧美等其他国家获批了相应适应证。COMMANDS研究将其应用时机前移至一线治疗并拓展了人群（不限RS状态），同样带来了大幅获益，且安全性可靠，突破了ESA这一传统一线治疗下的长久困局，进一步验证了罗特西普的实力。

可以预见，COMMANDS研究结果有望改写全球指南、成为划时代的探索成果，使罗特西普成为较低危MDS患者贫血一线治疗的国际标准方案。由此，罗特西普的前移使用，有望使更多患者通过有效的初始治疗而避免进展为输血依赖状态，从源头上改变疾病发展轨迹，进而改写生存结局，使患者获得高质量的长期生存。这一效应可以比喻为中医理论中的“治未病”，即避免输血依赖的发生。殷切期待罗特西普用于一线治疗的适应证在国际上早日获批，同时也期待罗特西普在中国患者的临床试验顺利推进，使更多患者早日获益！

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