炎症性肠病（IBD）是一组主要影响胃肠道的慢性系统性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种临床亚型。近年来，精神障碍（如重度抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍和精神分裂症）与IBD之间的共病关系引起了广泛关注。尽管流行病学研究和孟德尔随机化（MR）分析已经揭示了精神障碍与IBD发病之间的关联，但其遗传病理机制仍未完全阐明。本研究通过整合多组学数据，利用基于摘要数据的孟德尔随机化（SMR）和共定位分析，探讨了精神障碍相关基因的甲基化、表达和蛋白质水平与IBD风险之间的因果关系及其共享的因果遗传变异。

研究首先从GeneCards数据库中筛选出与六种主要精神障碍（重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍和焦虑症）相关的基因，共获得4516个候选基因。随后，利用来自欧洲人群的甲基化定量性状位点（mQTL）、表达定量性状位点（eQTL）和蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，结合IBD的全基因组关联研究（GWAS）摘要数据，进行了SMR和共定位分析。研究还通过英国生物银行（UK Biobank）和芬兰基因组研究（FinnGen）的数据进行了验证，并在GTEx数据库中对肠道组织中的基因表达进行了验证。

研究结果显示，QDPR、DBI、MAX和HP四个基因在IBD及其亚型的发病机制中起到了关键作用。QDPR基因的甲基化（cg08808571和cg26689483）与表达呈负相关，表明其在UC中的有害作用。DBI基因的甲基化（cg11066750）通过增强基因表达对UC具有保护作用。DBI和MAX编码的蛋白质水平与UC风险呈负相关，而QDPR和HP的蛋白质水平则与UC和IBD风险呈正相关。特别是在UC中，DBI和MAX的蛋白质水平分别降低了21%和26%的风险，而QDPR的蛋白质水平增加了17%的风险。HP基因的低甲基化（cg04162276和cg23815491）和高表达与IBD风险增加相关，且HP蛋白质水平与IBD风险呈正相关。

图1：研究设计流程图

QDPR基因编码的二氢蝶呤还原酶（DHPR）在神经递质（如多巴胺和血清素）的合成中起关键作用，其与UC的关联尚不明确，但研究表明QDPR在UC的发病机制中具有重要作用。DBI基因编码的酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）与焦虑症和自闭症谱系障碍相关，研究显示DBI通过调节自噬在UC中发挥保护作用。HP基因编码的触珠蛋白（Haptoglobin）及其相关蛋白Zonulin通过调节肠道通透性在IBD的发病机制中起重要作用。MAX基因编码的Myc相关因子X在细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用，研究表明MAX通过调节免疫反应在UC中发挥保护作用。

本研究的优势在于整合了mQTL、eQTL和pQTL的多组学证据，显著增强了结论的可靠性，并揭示了可能的生物学通路。此外，MR设计和共定位分析的使用减少了混杂、反向因果关系和连锁不平衡带来的偏差，有助于识别因果关联和因果变异。然而，研究也存在一些局限性，例如仅分析了六种主要精神障碍相关的基因，可能忽略了其他与肠-脑轴相关的关键基因。此外，pQTL数据集中精神障碍相关蛋白质的数量有限，部分基因无法在蛋白质水平上进行验证。研究的发现主要基于欧洲人群，可能限制了其在不同种族中的普适性。

总之，本研究通过多组学视角揭示了精神障碍相关基因在IBD发病机制中的作用，识别了QDPR、DBI、MAX和HP四个关键基因及其下游通路，表明它们在IBD和UC的易感性中起重要作用。这些发现为未来肠-脑轴疾病的干预和治疗提供了潜在的靶点。

原始出处：

Zhang, M., Zhao, J., Ji, H., Tan, Y., Zhou, S., Sun, J., Ding, Y., & Li, X. (2025). Multi-omics insight into the molecular networks of mental disorder related genetic pathways in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Translational Psychiatry, 15, 91. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03299-2