Krabbe病（球形细胞白质营养不良）是一种罕见的溶酶体贮积症，主要由GALC基因突变引起，导致溶酶体中GALC酶缺乏，进而使神经毒素psychosine在神经系统中积累。目前，造血干细胞移植是唯一可用的治疗方法，但只能延缓神经退化的进程。基因治疗，特别是利用重组腺相关病毒（AAV）将功能性基因导入靶细胞，为治疗遗传性疾病带来了希望。人脑类器官，尤其是来自患者特异性诱导多能干细胞（iPSCs）的脑类器官，为重现人脑生理和病理特征提供了有力模型。

中日友好医院的Wei Wang教授团队在本刊发表了题为“Identification of AAV serotypes for gene therapy in Krabbe iPSCs-derived brain organoids”的研究快讯。该研究利用Krabbe病患者诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的脑类器官模型，筛选出具有高效感染能力的AAV血清型，并验证了其在基因治疗中的潜力。

01 研究方法

研究团队首先利用Krabbe病患者iPSCs分化出脑类器官，将11种不同的AAV血清型混合物转导至脑类器官，并通过定量PCR评估了各血清型的感染效率。最后，他们构建了携带GALC基因的AAV5载体，并将其转导至Krabbe病脑类器官，评估了GALC酶活性、鞘氨醇水平和GALC蛋白表达的变化。

02 研究结果

研究团队成功建立了Krabbe病患者iPSCs来源的脑类器官模型（图1A），该模型具有与人类大脑相似的组织结构，并保留了Krabbe病的关键病理特征，包括GALC基因突变、GALC酶活性降低和鞘氨醇累积（图1B）。在AAV血清型筛选实验中，AAV5显示出最高的感染效率，其次是AAV6和AAV2（图1C）。AAV5-CBA-hGALC-His载体成功在Krabbe病类器官中上调了GALC蛋白的表达，并通过免疫荧光分析确认了hGALC-His蛋白在神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中的表达（图1D、E）。生化分析显示，AAV5介导的GALC基因治疗显著恢复了GALC酶活性，并减少了psychosine的积累，表明其在缓解Krabbe病的生化病理方面具有显著效果（图1F、G）。

图1 建立来源于Krabbe iPSCs的脑类器官体，并鉴定用于基因治疗的AAV血清型

03 研究结论

该研究成功建立了Krabbe病患者iPSCs来源的脑类器官模型，并证实了AAV5作为Krabbe病基因治疗载体的有效性。该研究不仅为深入研究Krabbe病的发病机制提供了有力的模型支持，还为未来的临床基因治疗提供了潜在的工具。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224000667

引用这篇文章：

Lv Y, Cui Z, Li H, et al. Identification of AAV serotypes for gene therapy in Krabbe iPSCs-derived brain organoids. Genes Dis. 2025;12(1):101269.