综 述

膝骨关节炎（KOA）是一种膝关节退行性疾病，其病理特征为滑膜炎症、骨质增生、骨赘形成及关节软骨的逐渐丢失，进而引发关节疼痛、肿胀、畸形和活动受限等临床症状^[1-2]。若长期不治疗，KOA可能会造成关节功能丧失，严重影响患者的生活质量^[3-4]。目前临床常用的治疗方式包括非药物治疗、药物治疗、手术治疗等^[5-7]。上述治疗手段主要致力于缓解疼痛、改善关节功能以及延缓KOA的进展，并不能彻底修复关节软骨的损伤，且患者可能需要面临多次手术治疗，无疑加重了其经济负担^[2-3]。

间充质干细胞（MSCs）作为再生医学的热门研究方向，已在治疗缺血性心力衰竭、皮肤创伤、移植排异、糖尿病、肝病以及神经损伤等多种疾病中显示出较大潜力^[8-13]。MSCs来源广泛，在骨髓、脂肪组织、脐带、滑膜、滑液、牙髓、毛囊、扁桃体和胎盘等多种组织中均有发现^[3,7,14-17]。其中，人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）因无创、便利的获取方式以及较少的伦理争议，被认为是首选的MSCs来源^[10,18-20]。本文将阐述hUC-MSCs在KOA治疗方面的作用原理、干预方案、效果及安全性，以期为KOA临床治疗提供更多可行方案。

1 hUC-MSCs在KOA治疗中的作用原理及应用基础

1.1 作用原理

1.1.1 促进软骨再生

促进软骨再生是hUC-MSCs区别于其他传统治疗方式的关键。已知的具体机制可概括如下：

1 通过分化为软骨细胞，直接参与软骨的合成^[21-24]；

2 通过激活Wnt/β-catenin信号通路，增强软骨细胞的增殖与分化能力^[25]；

3 分泌生长因子和细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGF-β）等，促进软骨细胞的增殖和分化，增加软骨基质的合成，同时增加Ⅱ型胶原蛋白（Col-Ⅱ）和降低基质金属蛋白酶13（MMP13）及含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-5（ADAMTS-5）的合成，维持软骨内环境平衡，以减少软骨损伤^[23-31]；

4 上调软骨形成相关基因表达，如X型胶原蛋白（Col-Ⅹ）、B细胞淋巴瘤-2基因（BCL-2）和TSG-6基因（tumor necrosis factor alpha-stimulated gene-6）的表达，促进软骨细胞存活^[22]；

5 通过抑制mTOR途径和激活自噬，减少软骨细胞凋亡^[30]。

上述机制协同作用，可有效增加软骨厚度，促进软骨基质合成与沉积，同时维持软骨微环境的稳态，从根本上解决了因软骨丢失而引起的KOA问题。

1.1.2 调节炎症反应

调节炎症反应是延缓KOA进展的基础^[22,32]，已知的具体机制包括：

1 调节炎症因子发挥抗炎作用：一方面降低促炎因子如一氧化氮（NO）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平，另一方面分泌IL-10和IL-4等抗炎因子，有效减轻关节炎症和软骨破坏程度^[27,31-32]；

2 促进巨噬细胞极化：通过调节巨噬细胞的极化状态，促进巨噬细胞从促炎向抗炎状态转变，从而抑制炎症^[26]；

3 调节免疫反应：hUC-MSCs可分泌吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），抑制T细胞增殖，调节免疫反应，进一步减轻炎症反应^[28,33]。

通过调控免疫反应和抗炎途径，hUC-MSCs显著降低了KOA的炎症水平，有效缓解关节软骨破坏进程。

1.2 应用基础

目前，hUC-MSCs关节内注射治疗已在大鼠、小鼠、兔、绵羊等动物模型中进行了在体实验。实验结果一致证明，hUC-MSCs能够减轻KOA引起的软骨破坏和炎症反应，促进软骨缺损修复，并延缓KOA进展，同时展现出良好的安全性和有效性^{[21-22,25-27,31-32]}。具体而言，通过向KOA大鼠模型膝关节中注射hUC-MSCs，发现hUC-MSCs不仅可有效减轻术后膝关节炎症反应，还可显著提升关节的活动能力^{[22,25-26,31]}。

CT和X线检查结果显示，hUC-MSCs可显著改善软骨下骨的密度和形态，减少骨赘形成，缓解关节腔狭窄情况^{[25,31,34-35]}。对手术部位的软骨进行取材染色发现，hUC-MSCs治疗组的软骨结构更完整，软骨细胞排列更整齐，软骨基质染色强度增强，且软骨厚度较术前增加了125%^[25-26,31]。这表明hUC-MSCs治疗不仅可增加关节软骨厚度，减缓关节软骨破坏，还改善了关节腔的整体环境。

此外，Tong等^[22]通过对比单次与多次注射hUC-MSCs的效果发现，多次注射可更显著地改善大鼠软骨侵蚀并有效减缓疾病进展。同时，研究人员对hUC-MSCs与透明质酸（HA）、氧化石墨烯颗粒润滑剂联合应用发现，相较于单独使用hUC-MSCs，联合应用能更有效地促进新西兰兔和绵羊膝关节的软骨修复^[21,32,36]。且这些研究均未报告与治疗相关的严重不良反应或死亡事件，进一步显示使用hUC-MSCs治疗的安全性。

2 hUC-MSCs在KOA治疗中的临床研究

2.1 临床研究设计类型及特征

笔者共检索到13项关于hUC-MSCs治疗KOA的临床研究，患者年龄18~67岁，无未成年人参与。膝关节病损情况以中重度为主，主要纳入Kellgren Lawrence（KL）2~4级和国际软骨修复协会（ICRS）评分Ⅲ~Ⅳ级的患者，少量纳入KL 1级的KOA轻度患者。随访时间从3个月至5年不等，可有效观察hUC-MSCs治疗的疗效及不良反应（表1）。

表1 hUC-MSCs在KOA治疗中的临床应用研究

2.2 hUC-MSCs的临床干预方案

2.2.1 细胞来源

研究使用的hUC-MSCs来源分为自行提取/培养和成品商品2种类型。自行培养/提取的hUC-MSCs又可分为脐带血来源和Wharton jelly组织来源。成品商品主要是Cartistem^®，由Medipost公司生产的含有hUC-MSCs（7.5×10⁶细胞）和4%HA的成品。

2.2.2 细胞使用方式

研究多采用开放性手术制造关节软骨缺损，并植入hUC-MSCs，部分研究采用直接或超声引导下关节内注射hUC-MSCs，还有部分研究采用hUC-MSCs植入与胫骨高位截骨术（HTO）及微骨折手术联合治疗方案。

2.2.3 细胞剂量和频次

hUC-MSCs植入量多控制于（0.75~4.5）×10⁷细胞/关节，也有研究采用较高剂量的hUC-MSCs（1×10⁸细胞/关节）进行注射。关节内注射疗法更为简便，且可重复性更高，可进行多次注射，临床多采用1~6个月间隔注射，也有研究采用间隔1周，共计4次的注射方案。具体注射剂量及频次有待继续研究优化，以寻找最佳的注射剂量及频次，为患者提供个性化的治疗方案。

2.3 临床疗效

研究多采用视觉模拟评分（VAS）、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、国际膝关节评分委员会膝关节主观功能评分量表 （IKDC)及膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)对关节的疼痛程度、功能障碍及临床疗效进行评估，并通过关节镜下国际软骨修复学会（ICRS）评分及软骨修复组织磁共振观察(MOCART)评分评估关节软骨的修复情况，也有部分研究采用SF-12（short form-12）生活质量评分、SF-36量表、Lysholm量表对KOA患者的生活质量进行评估。

结果发现，hUC-MSCs治疗可显著改善患者的膝关节宏观评分和疼痛指数。关节镜下观察显示，患者软骨修复等级也得到了显著提升。且无论单独应用还是与HA、HTO或微骨折手术联合应用，hUC-MSCs在改善膝关节功能和缓解疼痛方面均优于传统手术方法。

进一步的剂量效应研究结果显示，低剂量和中剂量组在疼痛缓解和功能改善方面表现出相似效果，而高剂量组的效果相对较低，提示hUC-MSCs的治疗效果可能与其浓度剂量相关^[47]。

2.4 不良反应

多项研究均报告患者术后存在轻微不良反应，如疼痛、肿胀、麻木、活动范围减少、关节积液、血肿和浅表静脉炎等^{[37-38,41-42,44-45,47]}。这些不良反应通常在注射后3~12 h内出现，具有自限性（可在3 d内缓解），部分患者需通过相关的干预措施进行控制^[37]。关于移植及合并HTO、微骨折手术的研究，由于手术创伤较大，患者难以区分疼痛的具体来源，且术后通常采取制动措施，在一定程度上减少了关节腔的挤压，从而影响了对于不良反应的客观观察^[24,43,46]。Matas等^[47]研究显示，高剂量组患者普遍出现关节疼痛和肿胀，而低剂量组仅有40%的患者出现类似症状，提示不良反应的发生可能与注射的hUC-MSCs浓度相关。关于这些不良反应的发生机制，有研究推测可能与注射行为本身有关，也可能与关节内干细胞诱导的轻度滑膜炎症有关^[38,41,45]。但目前仍缺乏充分的证据证实不良反应发生的具体机制，有待进一步探索。

2.5 不良反应的处理

在临床研究中，为了应对治疗相关不良反应，通常采取如下管理措施：预防性注射地塞米松、使用止痛药物或进行关节穿刺抽液^[37-38]。实践证明，此类方法可有效控制症状，且在术后6个月至5年的随访过程中未观察到与治疗相关的死亡或严重事件，提示该疗法较安全^[18,48]。未来，可考虑进一步优化治疗方式和hUC-MSCs浓度，以寻求最佳治疗效果与最小不良反应，为患者提供更加优质的治疗体验。

3 小结与展望

综上所述，应用hUC-MSCs治疗KOA可显著改善患者关节功能、缓解疼痛和促进软骨修复，且显示出良好的安全性。对于轻中度KOA患者，hUC-MSCs注射疗法相较于传统疗法具有更小的创伤、更高的经济可行性和更好的疗效^[6,17,37]。

对于膝关节病变严重，如KL 3~4级或ICRS Ⅲ~Ⅳ级的患者，采用HTO联合hUC-MSCs移植可能提供更优的治疗效果^[24,40,46]。然而目前的研究证据并不充分，为提高研究质量，建议未来延长随访时间、扩大样本量，开展更多的随机对照试验，以增强证据质量和可靠性。

目前，我国已成功构建了临床级hUC-MSCs资源库，包括种子细胞库、主细胞库和工作细胞库，能够为干细胞研究提供质量可控的临床级hUC-MSCs资源^[49]。然而，未来若要将hUC-MSCs治疗KOA广泛应用于临床实践，仍需解决一些关键问题。

首先，细胞扩增问题亟待解决。尽管已有研究表明微载体-生物反应器系统可提高hUC-MSCs的扩增效率并延缓衰老^[50-51]，但目前的扩增速度仍未能满足大规模临床应用需求。未来研究需聚焦于开发更高效、稳定的扩增技术，以确保细胞数量和质量满足高标准的临床应用。

其次，需明确hUC-MSCs在KOA治疗中的作用机制，并探索不良反应的成因，这对于优化治疗方案和提升患者治疗体验至关重要。

再次，由于KOA患者在不同阶段病情差异明显，需进行更多的临床试验，以确定最佳治疗剂量和频率，实现个性化治疗。

最后，为确保hUC-MSCs的临床应用，必须建立完整的产品生产和质量控制流程。同时，还需警惕商业化过程中的利益冲突，确保治疗推广严格基于科学证据。

期待通过上述问题的不断解决，进一步提高hUC-MSCs治疗的有效性和安全性，为KOA患者带来更多福音。

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