动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysmal subarachnoid hemorrhage ，aSAH） 可导致不良功能结局。aSAH 后的一个重要并发症是迟发性脑缺血（Delayed cerebral ischemia，DCI），主要归因于血管痉挛和其他过程的结合，包括血脑屏障破坏、自动调节受损和神经炎症过程。

以前的研究显示口服尼莫地平的患者结局是有益的，但静脉内给药的数据有限。越来越多的证据已经表明，尼莫地平的脑脊液 （Cerebrospinal fluid，CSF） 浓度与 aSAH 后患者的长期预后相关。推测其益处是由于它对脑血管系统的血管舒张特性或通过减少细胞内钙和防止细胞凋亡而具有神经保护作用。然而，除了对 aSAH 后预后的积极影响外，尼莫地平还可能诱发全身性低血压并恶化脑灌注。静脉输注尼莫地平有可能放大这些副作用。同时，它可能同时提高大脑浓度，从而可能增强其血管舒张和潜在的神经保护作用。目前尚不清楚尼莫地平是否能渗透到人类的血脑屏障中。探讨 aSAH 后患者口服和静脉给药后尼莫地平渗透到大脑中的能力，并确定其在血浆、CSF 和脑间质液 （Cerebral interstitial fluid，ISF） 中的药代动力学对临床以后的用药有指导意义。

近日，奥地利维也纳医科大学Arthur Hosmann团队发表了题为”Cerebral Ischemia Protection After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: CSF Nimodipine Levels After Intravenous Versus Oral Nimodipine Administration”的研究在Clinical Pharmacology & Therapeutics 见刊，结果发现临床上尼莫地平阻碍脑缺血的主要方式是通过静脉给药后的CSF 中的药物浓度水平显著提高介导的，静脉给药比口服给药更有效。

 

本研究在 aSAH 后 10 例患者口服 （6 × 60 mg/d） 和静脉内 （0.5 、 1 、 1.5 和 2 mg/h） 给药后，测定血浆、CSF 和ISF中尼莫地平浓度。结果如下：

对于药物代谢动力学研究，与静脉内给药相比，口服尼莫地平在血浆中和脑脊液中的相对生物利用度均偏低。

图1 血浆和脑脊液中尼莫地平的浓度变化

图2 脑间质液中的尼莫地平浓度

在血浆中，尼莫地平血浆浓度的增加是剂量依赖性的。绝对血浆浓度在 0.5 mg/h 和 1-2 mg/h 之间显着增加，在 1 mg/h 和 1.5-2 mg/h 之间以及在 1.5 mg/h 和 2 mg/h 之间没有显着增加。尼莫地平的平均血浆浓度在口服 60 mg 尼莫地平后最低，静脉输注后升高。然而无论何种给药方式，在脑间质液中检测出的药物浓度都极低。在脑脊液药物浓度检测中，静脉输注时的 CSF 浓度比血浆低约 10 倍，在不同剂量的静脉输注期间， CSF 中尼莫地平浓度的小剂量依赖性增加，静脉输注0.5mg/h时检测中脑脊液中的平均尼莫地平浓度最低。然而与每 4 小时口服 60 mg 相比，静脉输注尼莫地平时 ≥1 mg/h 在脑脊液中发现尼莫地平浓度始终较高。静脉输注后 CSF 浓度的增加可能有助于更有利的功能结果，因为较高的尼莫地平浓度可以通过扩散到 Virchow-Robin 间隙有效地到达最小的血管，从而发挥其增强的血管舒张作用。这表明尼莫地平的 CSF 浓度可能比脑 ISF 浓度在改善结果方面发挥更关键的作用。

尽管口服 60 mg 并以 2 mg/h 的速率连续静脉输注后 CSF 中尼莫地平的绝对浓度没有显着差异，但尼莫地平的静脉内给药可以精确控制血浆水平，从而避免口服给药可能导致的峰值和谷值并导致效果波动。静脉输注会使脑血流和灌注更加一致，这可能会降低严重血管痉挛的发生率。此外，SAH 患者病情危重，影响口服尼莫地平的吸收和肝脏的首过机制，导致口服用药时血浆和 CSF 浓度不可预测。因此需要进一步的前瞻性研究来证实这些发现。

综上所述，本研究发现在aSAH 患者中，与口服给药相比，静脉注射期间血浆和 CSF 中尼莫地平的浓度显着升高。相反，在脑 ISF 中，两种途径后仅发现少量的尼莫地平，检出率仅限于不到一半的患者。这些发现强烈表明，尼莫地平主要通过血液-CSF 屏障的血管舒张来阻碍脑缺血，而不是通过血-脑屏障的神经保护来阻碍脑缺血。此外，静脉输注的给药途径在结果方面可能比口服给药更具临床效果。未来需要在一项前瞻性随机试验中研究2mg/h 输注时显着升高的 CSF 尼莫地平浓度是否转化为显着减少的延迟性脑缺血和更好的神经系统结局。

原始出处：

Cerebral Ischemia Protection After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: CSF Nimodipine Levels After Intravenous Versus Oral Nimodipine Administration. Clin Pharmacol Ther. 2025 Feb;117(2):589-597. doi: 10.1002/cpt.3499. Epub 2024 Nov 19. PMID: 39560199; PMCID: PMC11739742.