海洛因依赖的形成与神经炎症之间的关系越来越被研究者关注。大量证据表明，神经炎症不仅是多种神经精神疾病的基础，且在成瘾的发生和发展中可能起着重要的作用。免疫激活能够改变大脑的神经网络和神经可塑性，进而影响成瘾相关的行为表现。本研究旨在探讨LPS诱导的神经炎症与海洛因暴露的交互作用，重点分析其对大鼠腹侧纹状体（NAc）转录组的影响，以期为深入理解炎症在成瘾中的作用机制提供新的视角。

在实验设计上，研究采用了多组小鼠，其中包括LPS-生理盐水、盐水-海洛因、LPS-海洛因以及生理盐水-生理盐水对照组。为了评估LPS诱导的免疫激活与海洛因暴露的相互作用，研究者首先对这些不同处理组的大鼠进行腹侧纹状体的转录组学分析。数据分析采用了统计学方法，利用超几何比较（Fisher精确检验）来筛选共同调控的差异表达基因（DEGs）。同时，还进行了一系列的基因富集分析（GO和KEGG）来识别与神经可塑性和成瘾相关的关键信号通路。此外，为了进一步验证免疫激活对海洛因行为效应的影响，研究者还采用了海洛因引发的运动敏感化模型，分析了不同处理条件下大鼠的行为反应。

图1：LPS和海洛因暴露对大鼠腹侧纹状体转录组的调控

转录组学分析揭示，在LPS和海洛因共同暴露的条件下（LPS-海洛因组），大鼠的腹侧纹状体出现了与单独LPS或海洛因处理组截然不同的基因表达模式。具体而言，LPS-生理盐水与盐水-海洛因组之间，共有107个基因发生了显著变化；LPS-海洛因组和LPS-生理盐水组之间，181个基因表现出共同的差异表达；而盐水-海洛因与LPS-海洛因组比较时，发现有203个基因表现出共同调控。进一步的基因富集分析表明，这些共同调控的基因涉及突触可塑性、钙离子转运、神经递质的释放等多个重要的生物学过程，提示LPS和海洛因暴露对大脑奖赏系统产生了深远影响。特别是，谷氨酸受体亚单位GRIN2A和GRIN2D、血清素受体HTR2A以及多巴胺代谢相关的Ddc等基因在不同处理组中均表现出显著的调控。
RRHO分析进一步表明，不同处理组之间的基因表达具有协调性，尤其是LPS-海洛因组与免疫激活和海洛因暴露之间的共同调控现象显著。GO分析进一步证实，LPS-海洛因暴露组的基因富集于与神经过程、环境刺激反应、突触传递等相关的功能通路。KEGG通路分析显示，LPS-海洛因组在成瘾相关的通路中，如“可卡因成瘾”、“安非他命成瘾”和“酒精依赖”等，具有显著的富集效应，表明免疫激活可能促进海洛因依赖过程中神经可塑性的增强。
在行为学实验中，研究发现LPS预处理显著增强了海洛因引发的运动敏感化效应，特别是在首次海洛因暴露后的反应阶段。LPS预处理的实验组在海洛因注射后展示了更强的运动活动，且这一效应在之后的几天内仍然存在。此外，海洛因自我给药实验也表明，LPS-海洛因组与海洛因自我给药组在NAc转录组的变化上具有显著重叠，尤其在钙信号通路和突触传递等方面。与人类海洛因使用障碍（OUD）相关的转录组数据进行比较时，LPS-海洛因组与人类OUD的基因表达也存在一定程度的重叠，进一步支持免疫激活在海洛因成瘾中的潜在作用。

图2：LPS和海洛因暴露共同调控基因的功能富集分析

本研究表明，LPS诱导的免疫激活能够通过改变腹侧纹状体的基因表达，显著增强海洛因暴露引发的行为效应。LPS与海洛因的联合作用不仅在基因表达上产生了广泛的交互作用，还可能通过改变突触可塑性、钙离子转运等重要的神经生物学过程，促进成瘾的形成。此外，免疫激活与海洛因暴露的联合效应对神经可塑性的影响，为深入理解神经炎症在成瘾中的作用提供了新的证据。研究还揭示了LPS-海洛因组与海洛因自我给药模型以及人类OUD的转录组数据之间的相似性，进一步证实了免疫激活在成瘾过程中的重要性。

原始出处：

Floris, G., Zanda, M.T., Dabrowski, K.R. et al. Neuroinflammatory history results in overlapping transcriptional signatures with heroin exposure in the nucleus accumbens and alters responsiveness to heroin in male rats. Transl Psychiatry 14, 500 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03203-4