卒中（俗称“中风”）是致残和致死的主要疾病之一，急性缺血性卒中（AIS）约占全部卒中的80%，其治疗的关键在于尽早开通阻塞血管，挽救缺血半暗带。目前，阿替普酶是符合条件的AIS患者发病后4.5小时内的标准溶栓治疗药物，给药方式为静脉推注+滴注，给药流程比较长。同时，全球溶栓药物种类可选择性有限，凸显了开发替代溶栓剂满足临床需求的必要性。

尿激酶原是一种单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，已在AIS患者中得到应用，且在阿替普酶治疗后序贯使用。重组人尿激酶原是一种通过基因工程方法构建的特异性溶栓剂，可靶向识别闭塞性血栓（导致血压改变和缺氧的血栓），几乎不会对止血性血栓产生作用（或能减少出血风险），且给药便利（无需根据体重进行给药、给药速度快）。

近期，由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队牵头的3期PROST-2研究结果发表于国际权威医学期刊《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology），研究证实对于不适合或拒绝接受血管内机械取栓的中国AIS患者，在发病后4.5小时内，使用重组人尿激酶原治疗与阿替普酶疗效相当，且治疗90天内症状性颅内出血发生率更低。

该结果支持重组人尿激酶原可作为替代溶栓剂在AIS患者中进行临床应用。

 

截图来源：The Lancet Neurology

PROST-2是一项开放标签、非劣效性、3期随机对照试验，于2023年1月29日至2024年3月14日在中国61家医院开展，共纳入了1552例患者，中位年龄为65岁，其中66.5%为男性。患者符合以下条件：年龄≥18岁，临床诊断为AIS，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4~25分（分数越高代表卒中严重程度越高），能在症状发作后4.5小时内接受溶栓治疗，且卒中发生前改良Rankin量表（mRS，分值从0~6分，分值越高，患者症状越严重）评分不超过1分。

入组患者在卒中发作后4.5小时内被按照1：1的比例随机分配，分别接受静脉注射重组人尿激酶原（35 mg，775例）或阿替普酶（0.9 mg/kg，777例），其中重组人尿激酶原进行15 mg静脉推注后，在30分钟内完成输注20 mg；阿替普酶给药方式为1分钟内进行10%静脉推注，其余剂量在60分钟内输注完成（最大剂量为90 mg）。所有患者均按照现行AIS管理指南接受治疗。

对有数据可用的1523例患者的分析结果显示：

在主要疗效结局方面，重组人尿激酶原非劣效于阿替普酶，但不优于阿替普酶。

• 治疗第90天时，重组人尿激酶原组达到日常生活功能正常和标准药物治疗组达到日常生活功能正常（mRS量表评分0~1分）的患者比例相似，分别为72.0%和68.7%（RR 1.04 95% CI 0.98~1.10；P<0.0001；超过研究预先设定的非劣效性界值RR 0.93）。进一步研究未能显示重组人尿激酶原优于阿替普酶（P=0.24）。

• 在其他敏感性分析和主要结局的预先指定亚组分析中，都观察到了相似的结果。

从次要疗效结局来看，第90天时，重组人尿激酶原组达到良好功能结局（mRS评分为0~2分）的患者比例为79.3%，而阿替普酶组患者的比例则为79.1%（RR 1.01， 95% CI 0.96~1.05），即重组人尿激酶原组第90天时神经功能恢复良好的患者比例非劣效于阿替普酶组。其他次要疗效结局，包括治疗后24小时和7天时NIHSS评分早期神经功能改善的患者比例、90天时Barthel指数（日常生活活动能力）评分至少为95分的患者比例等，均观察到了类似的结果。

在安全性指标方面，重组尿激酶原组与阿替普酶组相比并无显著差异。但从36小时内症状性颅内出血的发生率来看，重组人尿激酶原组的患者出血比例稍低于阿替普酶组（0.3% vs 1.3%），且7天内主要出血事件的发生率（0.5% vs 2.1%）及临床相关非主要出血发生率均稍低（26.1% vs 30.7%）。两组在7天内的全因死亡率无显著差异。

总之，该研究表明，对于中国AIS患者来说，重组人尿激酶原在实现优良功能结局方面非劣效于阿替普酶，且在安全性终点方面两组之间并无显著差异。该研究结果支持使用重组人尿激酶原作为替代溶栓剂，用于在AIS发作后4.5小时内符合静脉溶栓条件但不适合或拒绝接受血管内血栓切除术的患者。

《柳叶刀-神经病学》同期评论文章指出，未来的研究需要比较重组人尿激酶原与新的治疗标准（特别是已在欧洲、中国和阿根廷获批用于AIS患者的替奈普酶）在安全性和疗效方面的差异。同时，这些研究还需要评估重组人尿激酶原是否可以用于接受血管内取栓治疗的患者。

参考资料

[1] Li, Shuya et al., (2024). Safety and efficacy of intravenous recombinant human prourokinase for acute ischaemic stroke within 4·5 h after stroke onset (PROST-2): a phase 3, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. The Lancet Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00436-8.

[2] Guillaume Turca, Thanh Nguyen. (2024). Reconsidering prourokinase for acute ischaemic stroke. The Lancet Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00474-5.