原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，2020 年全球新增原发性肝癌约 90 万例，新增原发性肝癌相关死亡约 83 万例。其中中国原发性肝癌新增病例约 41 万例（占比 45.3%），新增死亡约 39 万例（占比 47.1%），均居全球首位。

针对基因检测在肝癌患者中的意义，小编整理了几个问题：1.肝癌患者靶向治疗为什么推荐NGS多基因检测？2.肝癌患者免疫治疗为什么还需要进行分子检测？3.部分肝癌患者免疫治疗耐药甚至超进展，基因检测能否辅助筛选？4.肉瘤样肝细胞癌基因检测需要关注哪些基因变异？5.肝癌患者为何需要关注遗传易感基因检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了徐州市中心医院——张有为教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.肝癌患者靶向治疗为什么推荐NGS多基因检测？

张有为教授：

肝癌起病隐匿、恶性程度高且进展迅速，我国肝癌患者在确诊时，多数已处于局部晚期或伴有远处转移，5 年总生存率仅约 10%。近年来，分子靶向治疗已在临床上用于各种癌症，包括肝癌。研究显示，约一半的肝癌患者存在至少一个潜在可以干预的突变，其中较为常见的是DDR相关基因突变，提示PARP抑制剂治疗的可能性。专家共识也详细指出，肝胆肿瘤靶向治疗相关基因包括：VEGFA、RAS、MET、TP53、IDH1/2、PI3K/mTOR通路、HRD通路（BRCA1/2、ATM、ATR等）、FGFR、HER2、BRAF等基因。因此，肝癌患者如有条件尽量进行NGS基因检测，最大程度地寻求靶向治疗的机会！

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2.肝癌患者免疫治疗为什么还需要进行分子检测？

张有为教授：

近年来，免疫检查点抑制剂的引入为肝癌的治疗带来了根本性的改变。CSCO指南也推荐了多种免疫治疗方案，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等等。然而，免疫联合治疗的客观缓解率仅为 30% 左右。此外，大约 5%-30% 的患者出现 ≥3 级免疫相关不良事件，因此迫切需要合适的生物标记物来预测肝癌患者的免疫治疗疗效并且避免不必要的毒性！目前，预测实体瘤免疫治疗疗效的常用生物标记物包括MSI-H/dMMR、TMB-H和PD-L1高表达，对于这部分患者应用免疫治疗的疗效可能更好。

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3.部分肝癌患者免疫治疗耐药甚至超进展，基因检测能否辅助筛选？

张有为教授：

尽管免疫治疗在肝癌患者中取得了持久的临床疗效，但仍有许多患者对免疫治疗耐药甚至超进展。免疫治疗超进展是指免疫治疗后表现出反常的肿瘤生长加速，在肝细胞癌中的发生率为 8-13%。因此，迫切需要研究免疫治疗耐药及超进展的机制。专家共识提到，MDM2/4扩增、EGFR突变、11q13基因扩增可能是预测超进展发生的分子标记物。另外据研究报道，WNT通路异常可能是肝癌患者接受免疫检查点抑制剂疗效较差的标记。因此，肝癌患者如果检测出上述指标阳性，应谨慎地使用免疫检查点抑制剂，密切随访。

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4.肉瘤样肝细胞癌基因检测需要关注哪些基因变异？

张有为教授：

肉瘤样肝细胞癌（SHC）是一种罕见且高度恶性的肝脏肿瘤，由癌性和肉瘤样成分组成，占原发性恶性肝肿瘤的 4% 不到。与传统肝癌相比，肉瘤样肝细胞癌恶性程度高，生长快，易远处转移，手术切除率低，即使在根治性切除和肝移植后仍复发，预后不佳，这类患者亟需新的有效治疗方案。有研究对 28 例肉瘤样肝细胞癌患者的肿瘤组织样本进行了NGS大panel检测，发现相当多的患者携带TP53通路和DDR通路相关基因突变，另外发现了多个潜在可干预的基因变异，如NTRK1融合和BRCA1/2突变。因此，肉瘤样肝细胞癌患者在无其他治疗方案可选择的情况下，可尝试进行NGS基因检测和PD-L1表达检测，以寻求靶向和免疫治疗机会。

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5.肝癌患者为何需要关注遗传易感基因检测？

张有为教授：

家族聚集研究和病例对照系列研究表明，遗传因素会影响多种肿瘤包括肝癌的发病风险，表明遗传和环境因素之间存在相互作用。一项包括 3600 名肝癌患者的荟萃分析显示，有肝癌家族史的人群患肝癌的风险增加了 2.5 倍以上。另一项对 219 例肝细胞癌患者进行的回顾性分析发现，30 例患者（13.7%）检测到致病/可能致病性胚系变异。因此，11%-14% 的肝癌患者可检测到癌症易感基因中的致病性/可能致病性胚系变异，其中高外显率基因占比约为 1.8%-5.9%。针对肝癌患者进行遗传易感基因检测，对精准治疗、未来癌症风险和家族性癌症风险均具有重要的指导意义。