阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其神经精神症状（NPSs）如精神病和躁动，严重影响患者的生活质量。这些症状通常伴随疾病进展，导致患者早期进入护理机构，并加速疾病的恶化。虽然非药物治疗可缓解轻度行为症状，但更严重的精神病和躁动常常需要药物干预。当前，治疗阿尔茨海默病躁动的唯一批准药物为布雷普普拉佐（Brexpiprazole），然而该药的临床疗效受到质疑。更为严重的是，目前尚无药物获得批准用于治疗阿尔茨海默病相关的精神病症状，这凸显了对新型、安全有效的药物治疗的迫切需求。近期的研究揭示了阿尔茨海默病大脑中神经精神症状的部分神经生物学基础，为测试重新定位的药物和新药提供了线索。

本文通过广泛的非系统性文献回顾，对当前治疗阿尔茨海默病精神病和躁动的药物进行综述，重点介绍了临床开发中的新药及其潜力。文献检索覆盖了2024年1月到6月期间在PubMed Central和Clinicaltrials.gov数据库中的相关高质量研究，使用的关键词包括“精神病”、“幻觉”、“妄想”、“躁动”、“阿尔茨海默病”以及“药物”、“治疗”、“药理学”等。此外，还审查了阿尔茨海默病药物开发的相关制药公司发布的新闻稿及数据库，重点关注随机对照试验（RCT）的研究成果。

当前，治疗阿尔茨海默病相关精神病和躁动的药物开发面临许多挑战，但也有几个有前景的药物正在临床试验中。对于躁动，布雷普普拉佐（Brexpiprazole）已获得FDA批准，成为唯一针对阿尔茨海默病躁动的药物。然而，其疗效有限且存在安全性问题。近期的研究表明，右美托咪定（Dexmedetomidine）和右美托咪定-布普罗皮昂（Dextromethorphan-Bupropion）组合疗法在缓解躁动症状上显示出良好的前景，且已获得“突破性治疗”认定。

此外，Xanomeline-trospium（甘氨梅林-托罗司品）则是一种有希望的重新定位药物，用于治疗阿尔茨海默病的精神病症状。Xanomeline是一种不通过阻断D2多巴胺受体的抗精神病药物，这一特性使其在治疗精神分裂症患者的精神病症状时表现出独特的效果。在临床试验方面，三个药物组合目前已进入III期试验，包括用于阿尔茨海默病相关精神病的Xanomeline-trospium，以及用于躁动的Dexmedetomidine和Dextromethorphan-Bupropion。

图1：阿尔茨海默病精神病和躁动的潜在新药

虽然阿尔茨海默病精神病和躁动的治疗仍面临不少挑战，当前的研究为我们带来了新的希望。未来的随机对照试验应注重使用与神经精神症状相关的生物标志物，并采用替代性研究设计，如阶段性研究方法，以进一步优化新药的临床开发过程。通过包括阿尔茨海默病的生物标志物确认患者的诊断，缩小认知障碍的范围，明确精神病和躁动症状的严重程度，未来的临床研究有望提供更为有效的治疗方案。此外，对于精神病和躁动共病的患者，针对其具体病理机制的治疗将有可能带来显著的疗效。

文献出处：

Imbimbo, C., Cotta Ramusino, M., Leone, S. et al. Emerging Pharmacological Approaches for Psychosis and Agitation in Alzheimer’s Disease. CNS Drugs (2024). https://doi.org/10.1007/s40263-024-01133-9