亮点

1、iNKT细胞疗法使70%的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者得以存活，且安全性良好。

2、iNKT细胞疗法通过逆转ARDS患者体内衰竭T细胞，活化自体iNKT细胞和细胞毒性反应，提高ARDS患者的存活率。

3、iNKT细胞疗法持久性良好，能够为临床患者提供连续疗效。

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种医学急症，常发生于原发损伤或疾病起病后24～48小时以内。ARDS患者最初出现呼吸短促，通常伴呼吸浅快，患者抵抗肺部感染的能力较弱，易发生细菌性肺炎，如果不及时治疗，部分患者将无法存活。目前，ARDS的治疗通常包括机械通气治疗与非机械通气治疗两大类。其中，机械通气是主要治疗手段，主要包括面罩通气或导管通气；而非机械通气治疗则泛指药物干预等，至今尚未确定其可靠疗效。

恒定自然杀伤T（iNKT）是强效的免疫刺激因子，同时具有先天性和适应性免疫细胞表面标记。它们表达一种不变T细胞受体（iTCR），能识别并响应由非多态性MHC I样糖蛋白CD1d分子呈递的脂质抗原，杀死异常细胞，从而增强保护性免疫。

巧合的是，近期一项题为A phase 1/2 clinical trial of invariant natural killer T cell therapy in moderate-severe acute respiratory distress syndrome的研究表明，单次输注iNKT细胞能够逆转ARDS患者体内衰竭T细胞，激活树突状细胞，调节巨噬细胞含量，从而导致更高水平的iNKT细胞活化和细胞毒性反应，最终提高ARDS患者的存活率。

首先，研究人员选取了20名接受机械通气治疗的ARDS患者，为其单次输注了大量体外扩繁的iNKT细胞，发现高达70%的患者得以存活，而对照组仅有10%存活。更为难得的是，iNKT细胞疗法安全性良好，治疗期间病人发生的不良事件主要包括贫血、发热等，总体来说安全级别较高。

患者存活率

随后，他们检测了iNKT细胞输注后患者血清中的细胞因子含量。发现与治疗前相比，抗炎因子IL-1RA含量在血清中显著升高，而促炎因子IL-7水平则显著降低。说明iNKT细胞疗法增强了机体的“消炎”能力。

细胞因子含量

另一方面，通过对患者肺部细胞因子的检测，研究人员发现输注iNKT细胞后，主要促炎因子TNF-α和IL-1β均持续减少，抗炎细胞因子（IL-1RA、IL-4）以及淋巴细胞和中性粒细胞的激活因子和趋化因子（IL-6、IL-7、IP-10、IL-8）则大幅增加。表明iNKT细胞疗法改善了患者肺部免疫。

细胞因子水平变化

那么，iNKT细胞是如何调节局部和全身免疫反应的呢？

为回答这一问题，他们开发了共培养试验来研究iNKT细胞与髓系细胞的相互作用。众所周知，髓系细胞能够表达CD1d，而CD1d是iNKT细胞的天然配体。有趣的是，结果表明，输注外源iNKT细胞能够激活患者体内的树突状细胞，与M1/M2型巨噬细胞相互作用。并且，M2型巨噬细胞比M1型巨噬细胞导致更高水平的iNKT细胞活化和细胞毒性反应。总之，iNKT细胞和髓系细胞之间存在高水平的串扰，这可能是iNKT细胞疗法减少患者继发感染的关键因素。

iNKT细胞疗法与髓系细胞间的“串扰”

除此之外，输注iNKT细胞还能够在一定程度上提高患者衰竭T细胞的细胞毒性能力、活化和细胞因子IFN-γ分泌，从而挽救ARDS患者的T细胞耗竭，起到减少肺部炎症的作用。

iNKT细胞疗法“逆转”T细胞耗竭

总的来说，研究人员证明了iNKT细胞疗法可以通过“挽救”患者体内衰竭的T细胞，激活树突状细胞，并优先于“杀死”促进感染的M2型巨噬细胞，为肺部感染制造不利的环境，从而提高ARDS患者的存活率。

最后也是最重要的是，单次输注后iNKT细胞是否能在人体内稳定且长久存在呢？

通过对患者外周血中iNKT细胞含量进行检测，研究人员发现在治疗后第6天，外周血中就能检测到活化iNKT细胞，并且含量与输注剂量成正比；直至第28天，患者血液样本仍能检测到低水平的iNKT细胞。证明iNKT细胞疗法具有很好的持久性，能够为临床患者提供连续疗效。

患者住院期间的多个时间点的检测

综上所述，对于急性呼吸窘迫综合征患者，iNKT细胞疗法能够在提高生存率的同时，最大程度的确保治疗期药物安全性，具有极高的临床应用价值。相信随着iNKT细胞疗法的进一步深入推广，必将开启人类健康的新纪元！

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Hammond, T.C., Purbhoo, M.A., Kadel, S. et al. A phase 1/2 clinical trial of invariant natural killer T cell therapy in moderate-severe acute respiratory distress syndrome. Nat Commun 15, 974 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-44905-z.