研究背景：

早产儿患有早产儿慢性肺疾病（BPD）的风险高，可能会发展成肺动脉高压（PH）。据估计，有8%到42%的患有BPD的婴儿表现出PH的迹象。BPD-PH患儿的死亡率报告中高达47%。此外，越来越多人认识到，BPD-PH带来的个人和社会成本是可观的。需要研究努力来开发和评估治疗方案，以改善患有BPD-PH的婴儿的预后。2022年，儿科肺动脉高压网络（PPHNet）指出BPD-PH对儿童PH谱的显著贡献，并强调了在这一研究较少的患者群中进行有针对性的研究和随机临床试验（RCT）的需求。迄今为止，尚未进行任何RCT来评估任何以治疗抑制或逆转BPD-PH发展的任何靶向PH的药物治疗的有效性。根据FDA的指南，在进行RCT之前，需要进行药代动力学研究，以确定在儿科人群中评估任何药物的剂量的有效性和安全性。

 

一氧化氮（NO）是一种强效的肺血管扩张剂，可以通过体外给予，如吸入NO（iNO）气体。通过口服/肠内补充NO-L-精氨酸前体L-瓜氨酸，可以增加内源性NO，作为PH的潜在治疗方法。通过新生仔猪模型的研究提供了以口服方式给予L-瓜氨酸作为PH的靶向治疗的概念证明，该方法可增加肺血管NO的产生，并抑制慢性低氧诱发的PH的发病和发展。

研究目标：

我们的总体目标是评估口服/肠内给予L-瓜氨酸作为BPD-PH的潜在治疗方法。作为第一步，我们最近发表了一项关于在有患BPD-PH风险的早产儿中口服给予单剂量L-瓜氨酸的药代动力学特征的I期研究数据，以使用基于模拟的方法制定最佳的剂量策略。本研究的目标是通过使用基于先前药代动力学研究的模拟来设计的剂量策略，表征在有患BPD-PH风险的早产儿中用多剂量口服L-瓜氨酸治疗72小时时，能够实现目标稳态血浆L-瓜氨酸浓度的耐受性和能力。这些信息将有助于更好地指导未来的RCT的设计，以评估其安全性和有效性。

研究结论：

患有BPD-PH的早产儿是一组急需新疗法的研究较少的患者。目前，在患有BPD-PH的新生儿中使用的靶向PH的药物是非标签使用。需要进行RCT来评估早产儿中或有发展BPD-PH风险的患者的PH靶向药物治疗的安全性和有效性。在进行RCT之前，需要进行药代动力学研究来指导选择要评估的剂量的安全性和有效性。作为开发口服L-瓜氨酸作为BPD-PH潜在治疗方法的第一步，我们最近完成了一项研究，根据在有患BPD-PH风险的早产儿中口服给予单剂量L-瓜氨酸的数据，模拟了多剂量方案的药代动力学特征。本研究显示，当六名受试者每天服用均等剂量的L-瓜氨酸四次时，只有两名受试者（33%）达到了目标的稳态血浆L-瓜氨酸浓度，即50–80 μmol/L（8.76–14 μg/ml）。此外，只有一名受试者（17%）实现了比基线增加50–100%的稳态血浆L-瓜氨酸浓度。

原始出处：

Fike CD, Aschner JL, Avachat C, Birnbaum AK, Sherwin CMT. Multi-dose enteral L-citrulline administration in premature infants at risk of developing pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2023 Oct 31. doi: 10.1038/s41372-023-01809-y. Epub ahead of print. PMID: 37907796.