LRP8

胆固醇在肿瘤代谢中扮演着重要角色，尤其是在多发性骨髓瘤（MM）中，患者的血清胆固醇水平显著下降，可能是因为MM细胞对胆固醇的摄取增加。尽管胆固醇代谢对MM很重要，但相关研究有限。

复旦大学附属中山医院通过分析703例新诊断MM患者的临床数据，发现低血清胆固醇与预后不良相关，并且这种下降是由于MM细胞对胆固醇的消耗增加。研究近日发表于《Cell Death & Disease》，通讯作者为刘澎教授。

研究结果

低血清胆固醇预示MM患者不良预后

•   703例新诊断MM患者中，低胆固醇（<4.06 mmol/L）与总生存期（OS）缩短显著相关（P<0.001）。

•   胆固醇水平与Durie-Salmon（DS）、ISS及R-ISS分期呈负相关。

•   治疗有效（PR/VGPR/CR）的患者血清胆固醇显著回升。

LRP8是MM胆固醇代谢的核心调控基因

•   单细胞测序显示，低胆固醇组MM细胞中胆固醇代谢通路活性增强，LRP8表达显著升高。

•   LRP8高表达与OS/PFS缩短相关，且在疾病进展（MGUS→SMM→NDMM→RRMM）中持续上调。

LRP8通过胆固醇摄取激活mTORC1通路

•   LRP8敲低减少胆固醇摄取，抑制mTORC1磷酸化（p-mTOR/p-p70S6K/p-4EBP），下调mTORC1信号通路，并上调自噬标志物LC3B-II/I，增加自噬水平。

•  胆固醇补充可逆转mTORC1抑制，通过LRP8调节mTORC1信号通路和自噬水平，而自噬抑制剂3-MA加剧LRP8敲低诱导的凋亡。

LRP8对MM细胞生物学行为的影响

•   体外试验中，LRP8过表达显著增强MM细胞的增殖、迁移和侵袭能力。而LRP8的敲低则导致细胞增殖能力下降，细胞周期阻滞和凋亡增加。

•   体内验证：LRP8过表达小鼠模型显示肿瘤生长加速、骨破坏加剧，并伴随血清胆固醇持续下降。

总结

该研究首次系统阐明MM中胆固醇代谢的临床意义及LRP8的调控作用。LRP8通过胆固醇摄取激活mTORC1通路，抑制自噬，促进MM存活；而LRP8抑制则通过胆固醇剥夺诱导凋亡，并触发保护性自噬。联合自噬抑制剂可增强疗效。此外，泛肿瘤分析表明LRP8在B细胞淋巴瘤中依赖性最高，提示其靶向潜力。

LRP8具有作为MM治疗靶点的潜力。通过调节LRP8的活性，或可控制MM细胞的生长和存活，为MM患者提供新的治疗选择。

参考文献

Wang, Y., Lan, T., Zhou, C. et al. LRP8-dependent cholesterol metabolism modulates mTORC1 signaling and apoptotic pathways in multiple myeloma. Cell Death Dis 16, 263 (2025). https://doi.org/10.1038/s41419-025-07625-w