桥粒钙粘蛋白、桥粒芯蛋白2 (DSG2)和桥粒胶蛋白2 (DSC2)的遗传变异导致一种独特的致心律失常性右心室心肌病(ARVC ),这种疾病的报道仍然很少。

2025年3月24日，中国医学科学院胡盛寿、法国索邦大学Estelle Gandjbakhch、意大利帕多瓦大学Kalliopi Pilichou共同通讯在Circulation在线发表题为“Natural History and Clinical Outcomes of Patients With DSG2/DSC2 Variant-Related Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy”的研究论文，该研究报告了DSG2/DSC2变异相关致心律失常性右室心肌病患者的自然史和临床结局。研究结果表明ARVC归因于主要出现在右心室或双心室疾病中的桥粒钙粘蛋白的变异。多种变异在这些患者中很常见，并与更频繁的临床外显率、更早的疾病发作和不良临床结果相关。

致心律失常性右心室心肌病(ARVC)是一种独特的疾病，其特点是潜在的危及生命的室性心律失常(VAs)，特别是在疾病的早期，以及进行性心力衰竭(HF)。编码结构性桥粒蛋白的基因变异，包括磷脂蛋白2 (PKP2)、桥粒蛋白(DSP)、桥粒蛋白(JUP)、DSG2和DSC2，已被证明是ARVC的主要发病机制，而一些非染色体基因，如受磷蛋白(PLN)、结蛋白(DES)和钙粘蛋白2 (CDH2)也见于一些患者。

DSG2和DSC2通过相互附着构成桥粒的粘附核心，因此在心脏细胞水平抵抗机械应力方面至关重要。DSG2和DSC2的变异在2006年首次被报道为ARVC的原因，但在大多数跨大西洋ARVC队列报道中，具有这些变异的患者比例通常< 5%，而PKP2变异构成了大多数(> 40%)。因此，仍保留了由桥粒钙粘蛋白变异引起的ARVC的临床谱仍未完全确定，关于这些患者的自然史和临床结果的知识很少。

ARVC的表型表达包含广泛的范围和异质性，来自基因型/表型关系研究的证据强调不同的基因特异性临床特征和结果。即使在桥粒基因组中，也存在重要的临床差异。PKP2变异个体主要表现为右心室(RV)的纤维脂肪参与，通常伴有VAs，而DSP心肌病的特点是左心室纤维化和间歇性心肌炎症的高易感性。因此，这种疾病最近被重新命名为致心律失常性心肌病。

DSG2/DSC2型心肌病的临床和心肌表现（图源自Circulation）

该研究从欧洲和亚洲5个国家收集了DSG2和DSC2变异携带者的基因和临床数据，评估了这些患者的表型特征及临床结局，重点关注心力衰竭和室性心律失常事件。共纳入271例受试者，其中254例携带DSG2变异，中位年龄38岁，男性占62.7%。其中，165例为先证者，200例被确诊为ARVC。共有181例（66.8%）携带错义变异，主要分布在细胞外结构域。值得注意的是，78例（28.8%）携带多种基因变异。在200例确诊为ARVC的病例中，41例（20.5%）在65岁之前发生心原性猝死。在就诊时有左心室射血分数和右心室面积变化分数数据的81例患者中，29例（35.8%）存在单纯右心室功能障碍，16例（19.8%）存在双心室功能障碍。比不进行高强度运动的人相比，进行高强度运动的单变异携带者的发病年龄更小。与单变异携带者相比，多变异携带者更有可能被诊断为ARVC（96.2% vs. 64.8%），并且表现出更严重的左心室功能障碍（44.4% vs. 22.1%）和右心室扩张（88.9% vs. 55.8%）。多变异携带者被诊断为ARVC时的年龄明显小于单变异携带者（中位年龄：33岁 vs. 42岁）。

随访期间，与单变异携带者相比，多变异携带者中终末期心力衰竭和恶性室性心律失常的发生率更高。与携带致病性桥粒斑菲素蛋白2 （PKP2）变异的患者相比，携带DSG2/DSC2变异的患者发生终末期心力衰竭风险明显增加。由此可见，由桥粒钙粘蛋白变异引起的ARVC多见于右室或双室疾病。多种变异在这些患者中很常见，并且与更频繁的临床外显率、更早的发病和不良的临床结果相关。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072226