随着社会的发展和时代变迁，现代人生娃越来越晚，不仅女性有最佳生育年龄，男性同样具有「最佳生育年龄」，仅仅从生理学角度来看“男人四十一枝花”多少有点站不住脚。

众所周知，男性生殖衰老不仅影响生育能力，还与多种生理和分子变化相关。尽管既往研究已揭示了男性生殖衰老的一些特征，但关于其分子机制和细胞类型特异性变化的研究仍不足。此外，身体质量指数（BMI）对男性生育能力的影响及其与年龄的交互作用也尚未完全明确。

因此，深入研究睾丸衰老的分子基础及其与BMI的关系，对于理解男性生殖健康的衰退机制、优化生育年龄选择以及开发潜在的治疗靶点具有重要意义。

近期，由中国科学院动物研究所研究团队牵头的一项发表在 Nature Aging 上的研究，旨在对男性睾丸衰老的详细过程进行了探索性研究。结果提示，男性的睾丸功能确实会在生命阶段出现两次断崖式衰老，且高BMI男性更严重。

这项研究，共纳入了35名21至69岁男性的睾丸组织样本，通过单细胞转录组测序技术，生成了包含214,369个单细胞转录组的数据集。研究设计涵盖了从年轻到老年男性的广泛年龄范围，以捕捉睾丸衰老过程中的关键分子和细胞变化。

人睾丸的单细胞转录组

研究人员使用10x Genomics Chromium平台对睾丸细胞进行单细胞RNA测序，以高分辨率解析不同细胞类型的基因表达特征。同时，应用极端梯度提升（XGBoost）分类器等机器学习模型，基于基因表达特征预测年龄，并识别与年龄预测相关的关键细胞类型和基因。此外，通过比较不同年龄组间的基因表达差异，识别与衰老相关的差异表达基因（DEGs），并进行基因本体（GO）富集分析，以揭示受影响的主要功能途径。结合BMI数据，评估BMI对精子生成能力的影响，并分析其与年龄的交互作用。

结果显示，男性睾丸并不是随着年龄增长慢慢衰老，而是在特定年龄段出现“断崖式衰老”。男性睾丸衰老的第一次变化出现在30岁左右，表现为基底膜厚度增加，提示衰老的启动状态。第二次变化出现在50多岁，涉及睾丸细胞的功能性改变，包括Leydig细胞类固醇代谢的改变和巨噬细胞免疫反应的改变。

此外，BMI对精子生成能力产生影响。高BMI与精子生成能力下降相关，且这种影响随年龄增长而加剧。特别是当BMI超过30或年龄超过45岁时，精子生成能力显著下降。

BMI对精子发生的影响随着年龄的增长而增加

研究揭示了不同细胞类型对衰老的特异性响应。30多岁的睾丸周围细胞显示出最高的差异表达基因数量，而50多岁的Sertoli细胞和Leydig细胞则表现出显著的转录组变化。在40至50岁的男性中，某些转座元件（如LINE1、Alu和ERV家族）的表达增加，这可能对精子基因组完整性和生育能力产生影响。

总之，本研究通过单细胞转录组学和机器学习技术，揭示了男性睾丸衰老过程中的关键分子和细胞变化，并强调了BMI在男性生育能力中的重要作用。研究结果不仅增进了对男性生殖衰老机制的理解，还为开发潜在的诊断标志物和治疗靶点提供了基础。未来的研究应进一步探索BMI与年龄如何协同影响男性生育能力，并验证转座元件在精子基因组完整性中的作用。