代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是脂肪肝疾病的进展形式，伴随肝脏炎症、纤维化和细胞损伤，严重时可导致肝硬化和肝癌。目前，MASH的治疗手段有限，且缺乏特效药物。近年来，器官间交互作用在代谢疾病中的重要性逐渐被认识，而肌肉与肝脏之间的信号传递被认为是潜在的治疗靶点。远程肢体缺血适应(Remote Limb Ischemic Conditioning, RIC)是一种通过短暂肢体缺血实现远程器官保护的非侵入性疗法，已在心脑血管疾病中显示出显著效果。然而，RIC是否对代谢性疾病如MASH具有治疗作用尚不明确。

2025年3月18日，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队在Cell Metabolism上发表了题为“Remote limb ischemic conditioning alleviates steatohepatitis via extracellular vesicle-mediated muscle-liver crosstalk”的研究论文，揭示了RIC疗法在改善MASH中的重要作用。研究首次阐明了RIC通过肌肉来源的小细胞外囊泡(sEVs)及其携带的miR-181d-5p，调控肝脏代谢和炎症反应的分子机制，为MASH的治疗提供了新的思路。

研究团队通过两种饮食诱导的MASH小鼠模型(CDAHFD和HFHC饮食)验证了RIC的治疗效果。实验设计为每天进行4个循环的肢体缺血(5分钟缺血/5分钟再灌注)，持续8周。结果显示，RIC显著减轻了肝脏脂肪堆积、炎症浸润和纤维化，同时改善了肝功能指标(如ALT和AST水平)。RNA测序分析进一步表明，RIC上调了肝脏脂质代谢相关基因的表达，同时抑制了炎症、纤维化和细胞凋亡通路。

为了探究RIC的作用机制，研究人员通过联体共生实验(parabiosis)发现，RIC的保护效应可通过血液循环传递，提示其依赖于某种循环因子。进一步实验锁定肌肉来源的小细胞外囊泡(sEVs)为关键介质。RIC处理后，肌肉释放的sEVs通过血液循环进入肝脏，其中携带的miR-181d-5p在肝脏中显著富集。利用AVV过表达载体，研究人员证实，肝脏特异性过表达miR-181d-5p能够复制RIC的治疗效果，而抑制该miRNA则抵消了RIC的益处。

进一步机制研究发现，miR-181d-5p通过靶向抑制核受体NR4A3发挥治疗作用。NR4A3是一种转录因子，在MASH中表达升高，促进炎症和脂质堆积。研究团队构建了肝细胞特异性NR4A3敲除小鼠，发现其MASH表型显著改善，进一步验证了NR4A3在疾病中的负面作用。此外，RIC处理的人类志愿者血浆sEVs同样能够减轻MASH小鼠和原代人肝细胞的病理变化，凸显了其潜在的临床转化价值。

综上，本研究首次揭示了RIC在代谢性疾病中的治疗潜力，其非侵入性、安全性和低成本特点使其具有广泛的临床应用前景。RIC通过肌肉-肝脏交互作用调控miR-181d-5p/NR4A3轴，为MASH的精准治疗提供了新靶点。未来，基于sEVs或miR-181d-5p的疗法可能成为MASH的新型干预手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.02.009