心肌缺血再灌注损伤（MIRI）因其高死亡率和不良预后严重威胁人类健康。损伤过程中涉及ROS过度产生、过度炎症反应和心肌细胞凋亡等问题。相互纠缠的复杂病理机制和疗效欠佳的治疗药物已经成为阻碍MIRI临床治疗的两大困难，亟需更安全高效的解决方案。而目前研究表明，抑制再灌注开始时的ROS爆发可能是MIRI治疗的关键。

最近，上海交通大学王寅课题组联合四川大学古君课题组在《Biomaterials》发表最新研究成果，报道了一种超氧化物阴离子响应的共组装肽材料（S/A-P），能够在心肌损伤部位同时递送H₂S供体和全反式视黄酸（ATRA），破解目前MIRI治疗困境 （图1）。

图1. S/A-P的设计制备与治疗应用示意图

1.“双管齐下”的协同疗法

传统药物往往“单打独斗”，而S/A-P通过巧妙设计实现双重作用：

·超氧阴离子响应释放硫化氢：在MIRI早期，自由基超氧阴离子（O₂⁻）会激活S/A-P，释放H₂S，直接清除ROS并修复线粒体功能。

·协同抵抗心肌缺血再灌注损伤：ATRA和H₂S协同降低氧化应激，抑制炎症反应、调节巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎M2型转化，打破“炎症-氧化应激”恶性循环。

实验显示，S/A-P在细胞模型中使ROS水平降低70%以上，并将心肌细胞凋亡率控制在10%以下，效果远超单一药物。

2.动物实验效果良好

在大鼠MIRI模型中，注射S/A-P后：

·心脏功能显著恢复：射血分数（EF）提升近50%，超声心动图提示已接近正常水平。

·梗死面积缩小：心肌瘢痕减少60%，左心室壁厚度明显改善。

·安全性高：主要器官无损伤，血液指标正常。

3.机制揭秘

通过RNA测序和分子实验，团队进一步揭示S/A-P的多重机制：

·抑制线粒体凋亡通路：恢复线粒体稳态，减少细胞色素C泄漏，下调促凋亡蛋白Bax，上调抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制caspase凋亡级联反应。

·调控炎症信号：抑制TNF、IL-17等促炎相关信号通路，激活JAK-STAT抗炎通路，调节巨噬细胞极化。

·促进血管新生：H₂S驱动内皮细胞迁移和新生血管网络形成，加速损伤修复。

4.未来展望

这项研究不仅为MIRI提供了全新治疗策略，其“环境响应+协同递送”的设计思路还可拓展至其他心血管疾病甚至癌症治疗。

参考文献：

Yanwen Zhang^#, Yuxuan Ge ^#, Shiqi Wu, Yiyang Shao, Yujia Lu, Xueshan Zhao, Jun Gu, Yin Wang, Superoxide anion-responsive persulfide and all-trans retinoic acid co-donating peptide assemblies attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury, Biomaterials, 2025, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123276

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225001954