系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，以皮肤纤维化、血管病变及内脏器官受累为特征，其中弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者常因严重皮肤病变导致显著残疾和死亡。目前，尽管免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤）和生物制剂（如托珠单抗）被用于治疗，但多数药物对皮肤病变的改善效果有限，且自体造血干细胞移植（AHSCT）虽有效但仅适用于极少数高危患者。CD30是一种主要表达于活化Th2淋巴细胞的表面抗原，其血清水平升高与SSc病情活动相关。Brentuximab Vedotin是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），已被批准用于淋巴瘤治疗，但其对SSc的疗效尚不明确。本研究旨在评估Brentuximab Vedotin在重度活动性dcSSc患者中的疗效与安全性，主要终点为改良Rodnan皮肤评分（mRSS）在48周内的显著改善。

本研究为开放标签、单臂、单中心、II期临床试验，纳入11例≥18岁的重度活动性dcSSc患者。纳入标准包括：mRSS≥15分、疾病病程<5年或存在快速进展性皮肤病变（mRSS年增幅≥3分），且既往免疫抑制剂治疗失败。患者接受静脉输注Brentuximab Vedotin 0.6 mg/kg，每3周一次，持续45周。主要终点为48周时mRSS平均减少≥8分（基于历史数据，认为该降幅具有临床意义）。次要终点包括mRSS随时间变化趋势、肺功能（用力肺活量，FVC%）、患者报告结局（HAQ-DI、PGA）及复合反应指数（CRISS）。安全性评估包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的监测。统计学分析采用意向性治疗原则，缺失值通过简单插补法处理。样本量基于单侧t检验（α=0.05， power=80%），目标为检测mRSS≥8分的差异，最终纳入11例患者（因1例急性胰腺炎退出，样本量从10例增至11例）。研究经加拿大健康研究院伦理委员会批准，注册于ClinicalTrials.gov（NCT03198689）。

研究结果

1. 主要终点：11例患者中9例完成48周治疗。意向性治疗分析显示，mRSS平均减少11.3分（95% CI 6.9-15.8，P=0.001），7/11例患者达到≥8分的降幅，满足主要终点。基线mRSS中位数为30.2分，48周降至21.9分（图1）。

2. 次要终点：

· 肺功能：FVC%平均增加7.8%（12.5），虽未达统计学显著性（P=0.1），但趋势提示潜在获益。

· 患者报告结局：HAQ-DI（健康评估问卷）平均改善0.35分（P=0.02），PGA（医生整体评估）评分从6.2降至5.0（P=0.008）。

· CRISS评分：48周时7/7例患者CRISS≥0.6，提示整体病情改善。

3. 安全性：8例（72.7%）患者发生AE，主要为轻度腹泻（3例）、口腔溃疡（3例）及瘙痒（3例）。1例患者因急性胰腺炎合并脓毒症住院（SAE），但与药物无关。无治疗相关周围神经病变或死亡病例。

4. 探索性分析：

· 病理学：因样本储存问题，CD30染色及炎症因子检测未能完成。

· 长期随访：60周时mRSS进一步下降至20.7分（P=0.002），提示疗效持续。

Brentuximab Vedotin治疗患者平均mRSS的演变趋势

本研究首次证实Brentuximab Vedotin在重度活动性dcSSc患者中可显著改善皮肤病变（mRSS平均降幅11.3分），且安全性良好。尽管样本量较小且为单臂设计，但其疗效与AHSCT（历史mRSS降幅-10.6）接近，提示靶向CD30通路可能成为dcSSc的新治疗方向。未来需开展随机对照试验进一步验证疗效，并探索生物标志物（如CD30水平）以筛选受益人群。此外，Brentuximab Vedotin对肺功能的潜在改善值得更大规模研究。该研究为难治性dcSSc患者提供了新的治疗选择，并强调了个体化联合免疫抑制策略的潜力。

原始出处：

Fernández-Codina A, Nevskaya T, Baron M, Appleton CT, Cecchini MJ, Philip A, El-Shimy M, Vanderhoek L, Pinal-Fernández I, Pope JE. Brentuximab vedotin for skin involvement in refractory diffuse cutaneous systemic sclerosis, an open-label trial. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1476-1481. doi: 10.1093/rheumatology/keae235. PMID: 38652570; PMCID: PMC11879290.