血栓性疾病(心肌梗死、中风等)是全球主要的死亡原因之一。血小板在血栓形成中扮演关键角色，抗血小板药物已成为血栓性疾病临床治疗的基础。但目前临床使用的抗血小板药物在个体之间表现出不同的药理反应。因此，进一步深入研究血小板激活的调控机制具有重要意义。

核受体是第二大药物靶标。NR4A1(在人类中也称为TR3，在小鼠中也称为Nur77，在大鼠中也称为NGFI-B)是核受体的一种，具有转录调控作用和非基因作用。NR4A1是否调控血小板的激活和血栓形成未知。

2025年3月4日，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军/陆熙园教授团队在Circulation Research杂志上发表题为“NR4A1 acts as a novel regulator of platelet activation and thrombus formation”的研究论文。该研究首次揭示了NR4A1在血小板激活和血栓形成中的保护作用，并强调了NR4A1在抑制高血脂症病人血小板高反应性中的关键角色。

为了研究NR4A1在血小板激活和血栓形成中的作用，研究团队首先证实NR4A1在人和小鼠血小板中表达。然后，研究团队对高胆固醇血症患者和健康对照者的血小板中NR4A1的表达进行了检测。结果表明，与健康对照者相比，高胆固醇血症患者血小板中NR4A1水平上调。与高胆固醇血症血小板中NR4A1的检测结果一致，与对照小鼠相比，喂食HFD小鼠的血小板中NR4A1的表达也显著升高。为了进一步探究NR4A1在血小板激活和血栓形成中的作用，该团队利用NR4A1血小板特异性敲除小鼠和NR4A1特异性激活剂Csn-B，构建了多种血栓形成模型，评估NR4A1对血栓形成的影响。同时在体外观察了NR4A1对血小板活性的影响。研究发现，NR4A1缺失显著增强血栓形成和血小板活性。相反Csn-B显著抑制血栓形成和血小板活性，并将高胆固醇血症病人的血小板活性抑制到与健康人相同的水平。

NR4A1血小板特异性缺失增强止血与血栓形成

NR4A1血小板特异性缺失增强血小板活性

为了阐明NR4A1参与调控血小板活性与血栓形成的具体分子机制，研究团队采用免疫共沉淀联合质谱分析，筛选到NR4A1的潜在下游靶点腺苷酸环化酶相关蛋白1 (CAP1)。既往研究表明，CAP1调控AC(催化ATP转变为cAMP)/PKA通路。研究团队发现，Csn-B升高血小板内cAMP和VASP磷酸化(PKA底物)的水平，而NR4A1缺失降低cAMP和VASP磷酸化的水平。研究人员进一步评估阻断CAP1/AC/PKA信号传导能否影响NR4A1的作用。实验结果表明，在CAP1缺失血小板，Csn-B失去了对血小板活性的抑制作用以及对AC/PKA通路的增强作用。

NR4A1调控血小板CAP1/AC/PKA信号通路

综上所述，该研究首次证实核受体NR4A1在血小板中表达，NR4A1通过CAP1/AC/PKA信号通路削弱血小板功能。NR4A1激动剂可显著抑制血小板激活，减少血栓形成。NR4A1可能成为治疗血栓相关心血管疾病的新靶点，尤其是合并高胆固醇血症的心血管疾病。

研究机制图

上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授与陆熙园教授为本文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属仁济医院博士后刘文华与李高翔为本文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海市卫健委、上海市科委、博士后科学基金的支持。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.32564