引言

阿司匹林，这个百年老药，一度被誉为“防癌神药”。尤其是对于结直肠癌，阿司匹林的研究可谓铺天盖地。从预防肠息肉到降低癌症风险，阿司匹林似乎无所不能。然而，最近一项发表在《柳叶刀·胃肠病学和肝病学》上的国际多中心3期临床研究却给这个“神话”泼了一盆冷水——结直肠癌患者在手术和辅助治疗后服用阿司匹林，竟然未能显著改善无病生存率！

这项名为ASCOLT的研究，历时12年，横跨11个国家的66个中心，涉及1550名患者，结果却让人大跌眼镜。研究参与国主要位于亚太地区，对我国患者具有一定的参考意义。今天，我们就来深入解读这项研究，看看阿司匹林在结直肠癌二级预防中的表现究竟如何。

阿司匹林与结直肠癌：从“防癌神药”到“神话破灭”

阿司匹林作为一种非甾体抗炎药，早已被广泛用于心血管疾病的预防。近年来，越来越多的研究表明，阿司匹林在癌症预防方面也有潜力，尤其是结直肠癌。早期的观察性研究和随机试验显示，阿司匹林可以减少肠息肉的发生，降低结直肠癌的风险，甚至可能减少癌症的远端转移。

然而，这些研究大多集中在癌症的一级预防，即预防癌症的发生。那么，阿司匹林是否也能用于癌症的二级预防，即在癌症治疗后预防复发呢？这正是ASCOLT研究试图回答的问题。

ASCOLT研究：阿司匹林在结直肠癌术后辅助治疗中的表现

ASCOLT研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估阿司匹林在结直肠癌患者完成标准辅助治疗后的安全性和有效性。研究纳入了1550名Dukes' C或高风险Dukes' B结肠癌患者，以及Dukes' B或C直肠癌患者。这些患者在完成手术和至少3个月的化疗后，被随机分配到阿司匹林组（每日200mg）或安慰剂组，持续服用3年，并随访5年。

患者基线特征

研究结果：阿司匹林未能显著改善无病生存率

经过中位59.2个月的随访，研究结果显示，阿司匹林组的5年无病生存率为77.0%，而安慰剂组为74.8%。虽然阿司匹林组的无病生存率略高，但两组之间的差异并未达到统计学意义（风险比0.91，95%CI 0.73-1.13，P=0.38）。

此外，阿司匹林组的总体生存率也未能显著优于安慰剂组。阿司匹林组的5年总体生存率为91.4%，而安慰剂组为88.9%（风险比0.75，95%CI 0.53-1.07，P=0.11）。

DFS（上）和OS（下）均未表现出显著差异

安全性：阿司匹林耐受性良好，但未带来显著生存获益

在安全性方面，阿司匹林表现出良好的耐受性。两组的不良事件发生率相似，阿司匹林组有49%的患者报告了任何级别的不良事件，而安慰剂组为51%。严重不良事件的发生率在阿司匹林组为12%，安慰剂组为14%。两组均未出现治疗相关的死亡。

为什么阿司匹林在二级预防中“失灵”？

ASCOLT研究的结果让人不禁疑惑：为什么阿司匹林在一级预防中表现出色，却在二级预防中“失灵”了呢？研究者提出了几种可能的解释：

机制不同：阿司匹林在一级预防中的作用主要是通过抑制COX-1和COX-2酶，减少炎症和息肉的形成。然而，在二级预防中，阿司匹林可能需要通过其他机制发挥作用，如抑制血小板活性、减少肿瘤微环境中的炎症等。这些机制可能不如一级预防中的机制有效。

剂量问题：ASCOLT研究中使用的阿司匹林剂量为200mg/天，这是一个中等剂量。然而，阿司匹林的抗癌效果可能对剂量非常敏感。低剂量（如81mg/天）可能主要用于抗血小板作用，而高剂量（如300mg/天以上）则可能具有更强的抗炎作用。不同的剂量可能在不同的患者群体中产生不同的效果。

患者选择：ASCOLT研究纳入了广泛的患者群体，包括不同肿瘤部位、分期和化疗方案的患者。然而，阿司匹林的效果可能在特定亚组中更为显著。例如，某些生物标志物（如PIK3CA突变）可能预示着阿司匹林的疗效。未来的研究可能需要更精准地筛选患者。

未来展望：阿司匹林在结直肠癌中的角色仍未定论

尽管ASCOLT研究未能证明阿司匹林在结直肠癌二级预防中的显著益处，但这并不意味着阿司匹林的抗癌潜力就此终结。目前，全球还有多项类似的临床研究正在进行，这些试验针对不同的阿司匹林剂量、患者群体和生物标志物，可能会为我们提供更深入的见解。

例如，荷兰结直肠癌组的ASPIRIN研究正在评估80mg/天的阿司匹林在结直肠癌患者中的效果，而ALASCCA研究则探索了160mg/天的剂量。此外，ADD-ASPIRIN研究则比较了100mg和300mg两种剂量的效果。这些研究的结果将与ASCOLT研究一起，纳入一项前瞻性荟萃分析，帮助我们更全面地理解阿司匹林在结直肠癌治疗中的作用。

结语：阿司匹林的抗癌之路，任重道远

ASCOLT研究的结果提醒我们，阿司匹林在结直肠癌二级预防中的作用远未明确。虽然这项大规模临床研究未能证明阿司匹林的显著益处，但它为我们提供了宝贵的数据，帮助我们更好地理解阿司匹林在不同癌症阶段的作用机制。

未来，随着更多临床研究结果的公布，我们或许能够找到那些真正能从阿司匹林中获益的患者群体。毕竟，阿司匹林作为一种廉价、易得的药物，若能在一部分患者中发挥抗癌作用，仍将具有巨大的临床意义。

阿司匹林的抗癌神话，或许尚未终结，只是需要更多的科学探索。

参考文献：

Chia JWK, Segelov E, Deng Y, et al. Aspirin after completion of standard adjuvant therapy for colorectal cancer (ASCOLT): an international, multicentre, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. Published online January 14, 2025.