帕金森病（PD）患者中跌倒风险和认知障碍是常见且具有严重负担的问题。由于当前针对这类问题的治疗选择有限，本研究评估了一种新的正变构调节剂TAK-071的安全性和有效性。TAK-071作用于M1型乙酰胆碱受体，被认为可以改善认知功能和步态稳定性。本研究通过随机、双盲、安慰剂对照的二期临床试验，旨在探讨其对伴随跌倒风险和认知障碍的PD患者的效果。

本研究纳入了54名年龄在40至85岁之间的帕金森病患者，这些患者在过去12个月内至少发生过一次跌倒，并且存在认知障碍（蒙特利尔认知评估得分为11至26）。参与者被随机分配为接受TAK-071或安慰剂治疗，每日一次，持续6周，然后经过洗脱期后进行交叉治疗。研究的主要终点是步态变异性（STV）的变化，这是通过2分钟步行测试评估的，测试分为有和无认知负荷两种情况。次要终点为认知综合评分的变化，包括注意力、执行功能和记忆的测试。

图1：研究参与者在两种治疗条件下的分布及筛选流程

研究结果显示，在主要终点上，TAK-071未能显著改善步态变异性，无论是在有认知负荷还是无认知负荷的情况下，两组间变化均无显著差异。然而，在次要终点方面，与安慰剂相比，TAK-071显著改善了认知综合评分，尤其是在注意力和执行功能的领域，其标准化效应值为0.54。虽然TAK-071未能显著降低跌倒率，但其在认知改善上的表现为进一步研究提供了支持。

表1：参与者的基线特征，包括年龄、性别、认知障碍状态及步态变异性数据

安全性方面，TAK-071的耐受性良好，与安慰剂相比，其不良事件的发生率相近（36%对比37%）。在TAK-071组中，8%的患者因不良事件退出研究，主要包括胃肠道症状和轻微神经系统不适。与以往的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）相比，TAK-071的胃肠道副作用和震颤发生率显著降低。

图2：TAK-071与安慰剂在次要终点（认知综合评分）上的比较结果

总体而言，TAK-071未能改善步态变异性这一主要终点，但在改善认知功能方面表现出潜力，尤其是在帕金森病轻度认知障碍（PD-MCI）患者中。研究指出，需要在更大样本量和更长期的研究中进一步验证其疗效，特别是在更广泛的患者群体中。

原始出处：

Shanbhag NM, Padmanabhan JL, Zhang Z, et al. An Acetylcholine M1 Receptor–Positive Allosteric Modulator (TAK-071) in Parkinson Disease With Cognitive Impairment: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. Published online January 6, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4519