11月13日国际顶刊《柳叶刀》首次刊登了中草药多中心临床研究，此项研究还取得了阴性结果，引起了学界热议。在科研的世界里，结果是否有统计学意义可能决定了一篇论文的“命运”。然而，当一篇阴性结果的研究发表在《柳叶刀》这样的顶级医学期刊上，我们不禁要问：为何同样是阴性结果，别人就能登上学术的高峰？这背后隐藏着怎样的研究设计智慧？又是如何确保样本的代表性和研究的严谨性？同类研究该如何借鉴开展呢？

让我们揭开这篇发表在《柳叶刀》上的阴性结果文章“Traditional Chinese medicine FYTF-919(Zhongfeng Xingnao oral prescription)for the treatment of acute intracerebral haemorrhage:a multicentre,randomised,placebo-controlled,double blind,clinicaltrial”（《中医药FYTF919治疗急性脑出血：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究》）的神秘面纱，探索其背后的科研逻辑和方法论。

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/abstract

背景

• 急性自发性脑出血（ICH）是一种严重的中风形式，全球疾病负担重，尤其是在低收入和中等收入国家。

• ICH的常见干预措施包括控制高血压、外科减压和逆转抗凝治疗，但这些措施需要在症状发作后早期进行，并且可能不会直接改变神经炎症反应。

   

• 中药在中国传统医疗中用于去除所谓的“血瘀”，已有大量动物实验数据和早期临床数据支持使用各种中药来促进血肿再吸收、减少周围血肿水肿，并增强ICH患者的免疫系统。

• FYTF-919（中风醒脑口服液）是一种由四种中药组成的复合制剂，用于治疗脑出血，具有潜在的抗炎和免疫学效应。

• 先前的研究和meta分析表明，与传统医学中单独使用相比，FYTF-919作为辅助治疗可以降低ICH患者的死亡率，但由于样本量小、单中心设计和方法学限制等因素，证据较为薄弱。

方法

• 研究设计：多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验。在中国27家拥有全面中风服务的三级甲等医院进行。研究目的为评估FYTF-919在中度至重度急性原发性脑出血患者中的安全性和有效性。

• 研究对象：年龄≥18岁的成年人，症状发作后48小时内确诊为有症状的自发性脑出血，并导致中度至重度神经功能损害。

• 随机化：患者通过中央互联网系统以1:1的比例随机分配到FYTF-919组或安慰剂组。该系统采用可变的4x6区块分组方法，根据医院地理位置、神经功能损害的严重程度和脑内血肿的位置进行分层。

• 盲法：制造商手动一致性测试和研究者独立指定测试均显示，安慰剂在外观、气味、味道等方面与FYTF-919具有良好的一致性。确认了安慰剂和FYTF-919的成功盲法。

• 干预措施：清醒且能吞咽的患者每8小时口服33毫升FYTF-919或安慰剂。对于有吞咽困难或其他特殊情况的患者，通过鼻胃管给予25毫升，每天四次。治疗从随机化后立即开始，持续至28天。FYTF-919的剂量基于系统评价，以确保最佳疗效。

• 试验流程：

  治疗不会随意更改或中断，所有参与者最初在神经重症监护室或类似场所接受管理。

  随访数据将在治疗后第1、7、14、28、90和180天通过电话或面谈收集。试验受指导委员会监督，严重不良事件由独立委员会审查。项目管理团队确保试验质量控制，独立临床事件委员会负责数据完整性和严重不良事件的判定。

• 结果指标：

  主要结果指标：90天后的效用加权mRS评分，用于评估残疾程度；效用权重：根据中国脑出血患者数据，为mRS七个级别分配效用权重。

  次要结果指标：180天时的效用加权mRS评分；28、90、180天时mRS评分的原始分析；mRS评分二分分析。

  其他评估指标：24小时和7天时NIHSS评分的死亡或神经功能恶化；90天内死亡情况；健康相关生活质量；日常基本活动能力；血肿体积（24小时、7天、14天）；28天内出院情况；中风相关肺炎发生率。

  不良事件记录：记录与FYTF-919可能相关的所有严重不良事件，包括腹泻和异常生物化学指标，直至研究结束。

• 统计分析：

  样本量估计：预计1504名患者样本量能以90%的统计功效（α=0.05）检测FYTF-919组与安慰剂组之间平均效用加权mRS评分至少提高20%的差异（即0.65对比0.59，平均差异0.06；标准差0.32），假设组参与量相等，6%不遵守协议（即随意退出），以及90天时10%的失访率。

  主要分析方法：主要分析是在所有随机分配并同意使用其数据的意向治疗人群中进行的，使用一般线性模型，考虑治疗分配、地点、基线NIHSS评分和血肿位置。以平均差异和95%置信区间表示，安慰剂组为参考。对缺失效用评分的参与者进行效用权重插补，进行三次敏感性分析。加入年龄、病前mRS评分、性别、随机化时间等协变量。在不同亚组中评估治疗效应的异质性。使用有序逻辑回归分析评分变化。

图1  90天内的试验概况

结果

• 研究对象：从2021年11月24日至2023年12月28日，筛选了9000名患者，随机分配了1648名患者，其中817名分配到FYTF-919组，831名分配到安慰剂组。详见表1。

表1 研究对象基线特征

• 用药依从性：1242（75.7%）名参与者消费了80%或更多的研究药物，994（60.6%）名参与者在28天内完全遵守剂量计划。

• 主要结果：在90天时，FYTF-919组和安慰剂组的平均效用加权mRS评分均为0.44（差异0.01，95%置信区间，-0.02至0.04；p=0.63），见表2、图2。

表2 意向治疗人群中90天时的主要和次要结局及安全性结果

图2 在意向治疗人群中各治疗组在90天时改良Rankin量表得分的原始分布

在预定的血肿体积和位置的亚组中，主要结果的治疗效应存在显著的异质性，见图3。然而，除了180天时血肿位置对治疗效应的影响外，在将这些亚组分类为三分位数的事后分析中，以及在90天和180天的手术使用中，治疗效应没有异质性。

图3  在主要调整模型中，根据90天时的加权改良Rankin量表得分，患者亚组的结果

• 次要结果：在90天的随访期间，FYTF-919组与安慰剂组在任何次要结果上均未发现显著的组间差异。详见表2。

• 安全性：FYTF-919组和安慰剂组在不良事件（79.8% vs 80.5%）或严重不良事件（41.5% vs 43.3%）方面没有显著差异。

结论

这项大型、随机、安慰剂对照、双盲临床试验显示，传统中药复方FYTF-919对中度至重度脑出血患者的功能恢复、生存率和健康相关的生活质量没有影响。研究结果再次强调了需要通过方法学严谨的随机对照试验来评估现有疗法的有效性，包括那些已经在全球范围内广泛使用的传统中药。这项随机对照试验为评估中国及其他地区用于治疗急性中风的其他传统中药复合物提供了范例。