9岁的男孩小轩看起来比同龄孩子矮了一截，原本开朗的他因为身高问题变得内向敏感。他的父母多次带他就医，发现存在生长激素缺乏症问题，但即使接受治疗两年，身高增长效果并不理想，甚至出现心脏异常。更让家人困惑的是，他有着一张“与众不同”的面容：前额突出、耳位低、通贯掌……到上海一家医院就医后，医生高度怀疑这背后隐藏着一种罕见的遗传疾病。

小轩到底怎么了？

接诊医生为小轩完善全外显子组测序分析，结果显示全外显子组高通量测序发现患儿3号染色体RAF1基因Exon7 c.766A>G(p.R256G)杂合突变。提示常染色体显性遗传的Noonan综合征5型，ACMG评级：可能致病 (PS2+PM2+PM5+PP3)，父母均为野生型。最终确诊为

什么是Noonan综合征？

Noonan综合征是一种罕见的先天性畸形综合征，因Ras/MAPK信号通路相关基因突变所致，临床表现涉及心脏、骨骼、泌尿、消化及内分泌等多个系统异常，以特殊面容、身材矮小、先天性心脏病、男性隐睾和骨骼畸形最为多见，癫痫、视力异常和皮肤色素沉着亦较为常见。现已明确 PTPN11、 SOS1、RAF1、KRAS等至少16种基因与Noonan综合征等发病相关。活产新生儿中发病率约为1/2 500~1/1 000，男女均可发病，可散发，也可有家族史。

临床表现

主要临床表现包括特殊面容、先天性心脏病、身材矮小、颈蹼、胸廓畸形、视力异常、听力损失、发育迟缓、喂养困难、隐睾等。其特征性面容在不同的年龄阶段具有一定的差异。婴幼儿期的特点为前额大、高腭弓、宽眼距、睑下垂、短鼻、鼻根宽、低耳位、上唇饱满呈噘嘴样、短颈及后发际低；儿童-青春期侧以倒三角脸型、头发卷曲、前额宽、低耳位、颈璞及小下颌为特征；成人期表现为前额发际线高、倒三角脸型、低耳位、明显的面部皱纹及鼻唇沟。80%以上的患者具有先天性心脏病，常见的类型包括肺动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病以及房间隔缺损等。50%~70%的患者伴有身材矮小，表现为出生时身高正常，但之后逐渐落后于同龄儿，部分患者身高可正常。

治疗

多项长期和短期的研究表明，Noonan综合征应用生长激素治疗可以提高生长速率，改善终身高。由于Noonan综合征存在肿瘤及肥厚型心肌病的潜在风险，但生长激素具有促进有丝分裂的作用，生长激素治疗期间应检测心脏功能及肿瘤风险，发现存在心肌肥厚情况应及时停用生长激素，避免进一步加重心脏负担。对于伴有特殊面容，多发畸形等考虑基因变异的综合征性矮小应该先做基因检测，明确诊断后，确定生长激素治疗无风险情况下，再给予生长激素治疗，避免在没有确定基因变异情况下，没有明确诊断以及排除生长激素治疗风险情况下，盲目生长激素治疗，可能会给患者带来肿瘤风险，从而危及生命。

参考资料：

[1]付东霞,吴雪,王会贞,等.1例RAF1基因变异导致的Noonan综合征5型[J].罕少疾病杂志,2024,31(10):1-3.

[2]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组，李川，谢波波,等. Prader-Willi综合征的临床实践指南. 中华医学遗传学杂志，2020，37(03):318-323. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.016