自闭症谱系障碍（ASD）是一类神经发育障碍，通常伴有一系列生理、行为和社会功能的缺陷。近年来的研究表明，ASD与一些功能性躯体症候群（FSS）如肠易激综合症（IBS）、多部位疼痛和疲劳有较高的共病率。这些功能性躯体症候群虽然在临床上与ASD有重叠，但其潜在的遗传机制尚未被充分研究。为了进一步理解ASD与FSS之间的关系，尤其是它们是否共享相同的遗传基础，本文通过大规模的全基因组关联研究（GWAS）数据，探索ASD与IBS、多部位疼痛、疲劳等功能性躯体症候群的共享遗传结构和因果关系。

本研究使用了来自多个大规模GWAS数据集的总结性统计数据，包括ASD的遗传数据来自精神病学基因组联盟（Psychiatric Genomics Consortium），IBS的数据来自英国生物银行（UK Biobank），多部位慢性疼痛和疲劳的数据同样来自英国生物银行。此外，研究还使用了荷兰Lifelines队列中的数据，通过计算多基因风险评分（PRS）来分析ASD与这些FSS的表型关联。同时，研究采用了多重性状分析（MTAG）来进一步提高检测力，识别新的遗传变异。此外，使用孟德尔随机化（MR）方法评估ASD与FSS之间的因果关系。

图1：研究方案

研究结果表明，ASD与IBS、多部位疼痛和疲劳之间存在显著的遗传相关性。具体来说，ASD与IBS的遗传相关性为0.27（调整后的p值为2.04 × 10⁻⁷），与多部位疼痛的遗传相关性为0.13（调整后的p值为1.10 × 10⁻³），与疲劳的遗传相关性为0.33（调整后的p值为5.21 × 10⁻⁹）。此外，研究还发现了21个遗传位点的局部遗传相关性，其中包括ASD与IBS和多部位疼痛之间的特定重叠区域，表明这些症状可能共享部分基因区域。通过MTAG分析，研究进一步提高了统计功效，识别出了3个新的ASD遗传位点，其中包括映射到NEDD4L基因的信号（位于染色体18，lead SNP rs63615960，p = 1.81 × 10⁻⁸）和MFHAS1及RP11-10A14.4基因区域的信号（位于染色体8，lead SNP rs12547493，p = 3.32 × 10⁻⁸）。这些新发现的位点为理解ASD的遗传机制提供了新的线索。此外，MTAG分析还揭示了FSS相关的遗传位点，进一步支持了ASD与这些功能性躯体症候群之间的遗传重叠。
在PRS分析中，研究发现通过GWAS和MTAG计算的PRS均与ASD及FSS的表型呈现正相关。例如，来自ASD GWAS的PRS与IBS呈正相关，每单位PRS增加（相当于1标准差），IBS的患病风险提高了1.12倍（OR = 1.12, 95% CI: 1.03, 1.21）。此外，PRS与ASD、多部位疼痛和疲劳的表型也表现出正向关联，且MTAG衍生的PRS在效果大小、解释方差及p值方面表现得更为显著。然而，通过孟德尔随机化（MR）方法分析后，研究未能发现ASD与FSS之间存在显著的因果关系。无论是正向MR（分析ASD对FSS的影响）还是反向MR（分析FSS对ASD的影响），均未发现有统计学意义的因果效应。MR的灵敏度分析显示，这些结果在不同的MR方法下均保持一致，且Egger截距检验和大多数异质性分析均未显示显著偏倚风险。

图2：GWAS 和 MTAG 结果的曼哈顿图

本研究发现，ASD与IBS、多部位疼痛、疲劳等功能性躯体症候群之间存在显著的遗传相关性，提示这些症状可能共享部分遗传背景。然而，尽管存在遗传相关性，孟德尔随机化分析未能证实ASD与FSS之间存在明确的因果关系，这表明目前数据的统计效能仍有限，需要更大的样本量和更精细的研究来进一步验证这些关系。总体而言，这项研究为ASD与功能性躯体症候群之间的遗传关联提供了新的视角，并为未来研究指明了方向。

原始出处：

Li, Y., Xie, T., Vos, M. et al. Shared genetic architecture and causality between autism spectrum disorder and irritable bowel syndrome, multisite pain, and fatigue. Transl Psychiatry 14, 476 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03184-4