黑色素样纳米颗粒（MNP）因其出色的生物相容性和清除各种活性氧（ROS）的能力，成为有效的抗氧化治疗药物。然而，已有研究主要集中在急性ROS相关疾病上，仍不清楚其在慢性病中的治疗潜力。此外，除了其公认的抗氧化作用外，尚未探索MNP是否靶向其他细胞内分子途径。

2024年11月20日，天津医科大学张丽荣、孙少凯、陈宇鹏共同通讯在EMBO Molecular Medicine 在线发表题为 “Melanin-like nanoparticles slow cyst growth in ADPKD by dual inhibition of oxidative stress and CREB” 的研究论文，该研究合成了Mn2+螯合的的超小聚乙二醇MNP（MMPP），发现MMPP穿过肾小球滤过屏障，并特异性地积聚在肾小管中。

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是一种慢性遗传性疾病，与氧化应激增加密切相关，其特征是肾小管各个节段的囊肿进行性增大。MMPP治疗显著减轻了氧化应激水平，抑制了囊肿生长，从而改善了肾功能。有趣的是，我们发现MMPP有效抑制cAMP-CREB通路下游的囊肿促进基因，这是与ADPKD进展有关的关键信号通路。从机制上讲， MMPP直接与CREB的bZIPDNA结合结构域结合，导致CREB的DNA结合竞争性抑制，随后CREB靶基因表达降低。总之，该研究确定了MMPP的细胞内靶标，并通过同时靶向氧化应激和CREB转录活性证明了其治疗ADPKD的潜力。

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是一种危及生命的单基因疾病，影响着全球超过1200万人。ADPKD主要由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1或PKD2基因编码多囊蛋白1或多囊蛋白2。疾病特征是肾脏中充满液体的囊肿数量增加，随着时间的推移而扩大，导致肾功能进行性下降，超过50%的患者在60岁时发生肾功能衰竭。

最近的研究表明，信号通路异常与ADPKD进展有关，包括环磷酸腺苷（cAMP）水平异常升高、活性氧（ROS）积累、细胞内钙失衡、细胞复杂性和RNA异常。cAMP可以结合并激活PKA激酶活性，从而磷酸化CREB等底物。磷酸化的CREB与其靶基因上的CRE序列结合并激活其表达。有研究发现，抑制CREB可减少体外囊肿扩张。该团队已有研究发现CREB靶基因在囊性上皮细胞中的表达与ADPKD的进展有关。此外，抑制CREB转录活性有效抑制了体内囊肿生长。上述研究强调了靶向抑制cAMP-CREB通路是治疗ADPKD的潜在策略。

ADPKD的另一个关键特征是线粒体功能障碍和ROS过度积累。ROS稳态对于维持生理细胞功能至关重要。然而，过高的ROS水平可能对细胞有害。线粒体是ROS生产和清除的主要场所。线粒体功能障碍会导致ROS过度积累，从而诱导氧化应激和损伤细胞。该团队已有研究已经确定了ADPKD患者肾脏中ROS水平与疾病严重程度之间的正相关关系。此外，作者发现激活抗氧化转录因子Nrf2可以有效降低ROS水平，延迟ADPKD进展。上述发现表明，提高ROS清除率有望减缓ADPKD进展。

类黑色素纳米颗粒通过氧化应激和CREB的双重抑制来减缓ADPKD的囊肿生长（图源自 EMBO Molecular Medicine ）

黑色素是一种内源性生物聚合物，具有显著的抗氧化性能、生物相容性和生物降解性，副作用最小。为了利用黑色素的抗氧化能力，已经开发了类黑色素纳米颗粒（MNP）。先前的研究表明MNP在治疗与ROS升高相关的各种疾病方面效果显著，包括缺血性中风、牙周病、急性肺损伤、急性肾损伤、败血症引起的心肌损伤和伤口愈合。值得注意的是，由于表面存在酚羟基和胺基，MNP还表现出对各种金属离子的优异螯合能力，从而赋予MNP成像能力。有研究合成了聚乙二醇修饰的Mn2+-螯合黑色素（MMPP）纳米颗粒。这些纳米颗粒具备超小的流体动力学尺寸、良好的生理稳定性、对各种有害ROS的显著抗氧化特性等特征，能够有效治疗急性肾损伤和败血症诱导的心肌损伤。虽然MMPP等MNP有望成为治疗各种急性ROS相关疾病的ROS清除剂，但其在治疗慢性疾病方面的潜力仍然未知。此外，与小分子药物类似，了解MNP的分子靶点以最大限度地提高其治疗效果并确保其安全性至关重要。虽然MNP的抗氧化特性已得到广泛研究，但尚不清楚其靶向其他细胞内信号通路和分子的能力。

该研究旨在通过探索MMPP在ADPKD中的治疗潜力。作者证明了体外实验中MMPP对囊肿生长的抑制作用，以及ADPKD小鼠静脉内给药时抑制囊肿生成的功效。从机制上讲，MMPP通过减少氧化应激和维持氧化还原稳态来发挥其治疗作用。重要的是，作者发现MMPP通过bZIPDNA结合结构域直接与CREB相互作用，导致CREB-DNA复合物的破坏并随后抑制CREB的转录活性。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00167-2