亮点

1.脂质抗原通过肠嗜铬（EC）细胞上的CD1d与恒定自然杀伤T（iNKT）细胞结合，促进外周5-羟色胺（5-HT）释放，从而调节肠道蠕动和止血。

2.肠道化学感应细胞通过CD1d与iNKT细胞接触，选择性感知脂质抗原，调控5-HT释放并调节肠道和全身稳态。

3. iNKT细胞对脂质介导的肠道蠕动至关重要，并且在调控局部和全身神经内分泌反应中扮演了重要角色。

肠道是人体重要的内分泌场所，肠神经系统被认为是肠道不可或缺的组成部分，在受到环境因素刺激后，肠道将其转化为神经内分泌信号，从而维持肠-脑交流；此外，肠道中存在大量微生物群，免疫系统是维护肠道健康和整体代谢活动的重要部分。在肠道组织中，免疫细胞与神经细胞的解剖学位置非常靠近，越来越多的研究表明，肠神经系统与免疫系统的相互作用对于维持肠道微环境稳态、抑制疾病发生及调控疾病预后等多个过程都至关重要。

那么，微生物抗原是如何利用免疫细胞实现内分泌信号传导的呢？

针对这一问题，近期，一项发表在Immunity题为“Lipids regulate peripheral serotonin release via gut CD1d”的研究表明，微生物的脂质抗原能够通过肠嗜铬（EC）细胞上的CD1d，与iNKT细胞结合，促进外周5-羟色胺（5-HT）释放，从而导致肠道神经元和肠道运动的激活，改善全身稳态。

首先介绍一下恒定自然杀伤T（iNKT）细胞。它是T细胞的一个罕见亚群，可以识别依赖CD1d的自身抗原和微生物脂质抗原以实现免疫稳态和宿主防御。在胃肠道内，肠上皮细胞在感染期间将脂质抗原呈递给iNKT细胞，从而导致iNKT细胞活化并释放细胞因子（如干扰素等），进而启动肠道免疫反应。

在肠道炎症过程中，免疫反应通常会通过激活肠蠕动来排出有害物质。基于此，研究人员对结肠炎小鼠腹腔注射α- GalCer（一种合成糖脂，可模拟微生物脂质抗原），发现与对照组小鼠相比，α- GalCer组小鼠的结肠运输时间大大缩短，结肠组织也快速收缩。随后，他们构建了iNKT 细胞缺乏的小鼠模型，以研究肠道蠕动是否依赖于iNKT 细胞。令人惊讶的是，与野生型(WT)小鼠相比，敲除小鼠的菌株肠道转运时间延长，并且结肠组织表现出蠕动收缩受损。这表明iNKT细胞对脂质介导的肠道蠕动至关重要。

iNKT 细胞调节肠道运动

已有研究表明，免疫刺激能够促进肠嗜铬细胞（EC）衍生的肠源性血清素（5-羟色胺，5-HT）的释放，从而导致肠道神经元和肠道运动的激活。那么，这一过程是否与iNKT调节的肠蠕动有关呢？

针对此想法，研究人员又构建了5-HT缺失小鼠模型，随后腹腔注射a- GalCer，发现与对照小鼠相比，5-HT缺失小鼠肠道转运时间延迟、肠道运动受损。此外，EC细胞中iNKT细胞识别抗原——CD1d的缺失，竟也导致a-GalCer诱导下的肠道运动受损。这表明，脂质抗原与EC细胞中的CD1d结合可诱导5-HT快速释放，随后促进肠道蠕动。

脂质诱导EC细胞分泌5-HT促进肠道运动

已有研究表明，肠源性5-HT主要由血小板吸收，并在损伤部位激活以促进止血。为明确这一过程是否同样依赖于iNKT细胞，研究人员选取iNKT免疫缺陷小鼠并注射a-GalCer，发现与对照组小鼠相比，iNKT免疫缺陷小鼠出血时间延长，活化血小板更少，这表明脂质介导的血小板活性依赖于iNKT细胞，从而调节肠道的凝血功能。

脂质介导的血小板止血功能依赖于iNKT细胞

基于以上结论，研究人员的脑海迸发出一个问题，iNKT细胞为何能够调节5-HT功能呢？他们将目光聚焦在了EC细胞的5-HT释放过程中。

令人意外的是，他们发现当EC细胞与iNKT细胞接触时，施加a-GalCer会在EC细胞中诱发强烈的Ca2+反应，随后Ca2+在邻近的生物传感器细胞中内流，引发5-HT释放。而iNKT细胞的缺失则完全消除了EC细胞和生物传感器细胞中a-GalCer诱导的Ca2+反应。

Ca2+反应的代表性图像与轨迹

最后，除了文中提到的脂质a-GalCer，肠道中常见的细菌产物是否真正参与iNKT-EC轴从而释放5-HT呢？为此，研究人员特地构建了脆弱芽孢杆菌突变小鼠模型，以研究脆弱拟杆菌的产物——抑制性鞘脂抗原能否介导iNKT细胞依赖的5-HT反应。不负所望的是，他们惊喜的发现，这种抑制性抗原的突变能够刺激结肠iNKT细胞活性，引发血清5-HT含量升高，并促进小鼠的肠道蠕动！这更加表明，iNKT细胞在调控局部和全身神经内分泌反应中扮演了重要角色。

肠腔内容物中的糖脂被识别并通过CD1d与EC细胞连接，从而释放5-HT调节内分泌

综上所述，此研究详细阐明了iNKT细胞在肠道中的作用机制，包括调节肠道5-HT释放、改善血小板活性、促进肠道蠕动等。相信未来，针对iNKT细胞的免疫疗法必将在肠道相关疾病中大放异彩。