骨与软组织肿瘤包括了近200种病理类型，且不同类型的治疗方案和预后存在差异。CSCO指南及专家共识指出，该类疾病诊断难度大，误诊率高，部分类型有显著的基因变异特征，可用于辅助诊断。因此，推荐形态学和免疫表型已经确诊、或疑似的患者进行全面的分子检测。由于涉及基因融合、扩增、缺失、突变等多种变异类型，指南尤其推荐NGS（DNA+RNA）双组学检测。

图1 CSCO指南推荐NGS等方法学检测骨与软组织肿瘤相关基因变异，辅助病理诊断

目前，绘真医学骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测、骨与软组织肿瘤DNA211+RNA1560基因检测等项目，已经为多例患者提供分子检测。以下将通过4例真实世界样本的检测结果，展示基因检测如何与病理诊断结果（组织学形态和免疫表型）相结合，辅助骨与软组织肿瘤精准诊断。

表1 骨与软组织肿瘤系列基因检测项目简介

一、基因检测进一步细分病理亚型，辅助预后评估

1例9岁男童，病理诊断为（胸壁）横纹肌肉瘤，组织形态符合梭形细胞/硬化型，建议进一步FOX1、MYOD1等相关基因检测。组织+对照血样本送检骨与软组织肿瘤DNA211+RNA1560基因检测项目，结果表明，该患者携带MYOD1 L122R突变，结合病理诊断结果，进一步确诊为梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤伴MYOD1突变，提示预后不良。

图2 患者病理诊断及基因变异检测结果

《WHO（2020）软组织肿瘤分类》指出，梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤（RMS）属于恶性骨骼肌肿瘤的一种类型，根据分子遗传学不同，可细分为3种分子亚型，且伴有不同的临床病理特征。先天性梭形细胞RMS伴VGLL2/NCOA2/CITED2重排患者均为幼儿，预后较好。梭形细胞/硬化性RMS伴MYOD1突变可发生于青少年和成人，患者预后较差。骨内梭形细胞RMS（TCFP2/NCOA2重排）很罕见，患者预后较差^[1]。

图3 CSCO指南推荐不同亚型梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤分子特征

二、基因检测辅助临床排除病理怀疑类型，用于鉴别诊断

1例11岁女童，病理诊断提示，结合形态学及免疫组化检测结果，倾向间叶性软骨肉瘤，需进一步除外尤因肉瘤，推荐二代测序（NGS）分子病理学检测用于鉴别。组织+对照血送检骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测，HEY1-NCOA2基因融合变异阳性，且EWSR1/FUS基因融合阴性。结合病理报告，排除尤因肉瘤，辅助确诊该患者为间叶性软骨肉瘤。

图4 患者病理诊断及基因变异检测结果

间叶性软骨肉瘤是一种罕见的软骨肉瘤，约占所有原发性软骨肉瘤的2%-4%。尽管其治疗方案参考尤文肉瘤，但预后相对较差。有研究数据表明，间叶性软骨肉瘤5年总生存率为55%^[2]。而尤文肉瘤预后相对更好，5年总生存率约为70%^[3]。WHO分类指出,间叶性软骨肉瘤携带HEY1-NCOA2基因融合变异，而尤文肉瘤携带EWSR1/FUS基因融合变异。CSCO指南推荐上述分子指标，可以用于辅助临床诊断。

图5 CSCO指南推荐间叶性软骨肉瘤和尤因肉瘤分子检测

三、基因检测提示分子指标阴性，需临床病理综合评估

1例60岁男性患者，病理检测提示，结合免疫组化，考虑为低分化型滑膜肉瘤，建议分子检测SYT（SS18）进一步明确诊断。组织+对照血送检骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测，样本和测序均质控合格，仅检出RB1、TP53等基因变异，CSCO指南提到的100多项骨与软组织肿瘤相关分子指标均为阴性，包括滑膜肉瘤特征基因变异，即SS18-SSX1/SSX2/SSX4融合变异。因此，最终诊断需要根据临床、组织学形态和免疫表型及分子检测结果综合考虑。

图6 患者病理诊断及基因变异检测结果

滑膜肉瘤属于分化不确定的软组织肿瘤，约占所有软组织肿瘤的5%-10%。该类患者对放化疗敏感，临床上以手术、放化疗治疗为主。然而，滑膜肉瘤与其他软组织肉瘤在临床特征、组织形态学、免疫表型等方面存在重叠，导致精准诊断具有一定困难。由于约95%的滑膜肉瘤患者携带SS18（SYT）-SSX1/SSX2/SSX4基因融合变异^[4]，而其他软组织肿瘤并未检出。因此，CSCO指南及相关专家共识，推荐SS18-SSX1/2/4基因融合变异检测，用于辅助滑膜肉瘤临床诊断。

图7 滑膜肉瘤诊疗路径包括分子检测

四、基因检测与病理诊断不一致，提示其他软组织肿瘤可能性

1例30岁男性患者，病理诊断提示，结合HE形态及免疫组织结果，病变符合软组织肿瘤，考虑去分化脂肪肉瘤可能性大。建议取完整肿物或到上级医院会诊进一步明确诊断。组织+对照血样本送检肉瘤270基因检测，检出炎性成肌纤维细胞瘤相关分子特征RANBP2-ALK融合变异，而去分化脂肪肉瘤相关分子特征例如MDM2扩增、CDK4扩增、HMGA2扩增和GLI1扩增均为阴性。因此，从分子层面，提示该患者更可能是炎性成肌纤维细胞瘤，需要临床病理综合考虑。

图8 患者病理诊断及基因检测结果

去分化脂肪肉瘤属于恶性脂肪细胞肿瘤，约占所有脂肪肉瘤的15%-20%。该类肿瘤患者对放化疗敏感度较低，常携带MDM2扩增、CDK4扩增等基因变异。因此，CSCO指南推荐去分化脂肪肉瘤患者进行MDM2、CDK4、HMGA2等基因扩增变异，用于辅助病理诊断，同时提示哌柏西利、阿贝西利靶向治疗可能获益。

图9 CSCO指南推荐去分化脂肪肉瘤和炎性成肌纤维细胞瘤分子检测

炎性成肌纤维细胞瘤（炎性肌纤维母细胞瘤）起源于纤维母细胞，非常罕见。其生物学行为属于交界性或低度的恶性肿瘤，临床也发现高侵袭型患者，术后很快局部复发，甚至转移。该类患者对放化疗并不敏感，常携带ALK基因融合变异。因此，CSCO指南推荐ALK融合检测用于辅助炎性肌纤维母细胞瘤病理诊断，同时提示克唑替尼、塞瑞替尼靶向治疗可能获益。

图10 CSCO指南关于去分化脂肪肉瘤和炎性肌纤维母细胞瘤靶药推荐

参考文献：

[1]贡其星,范钦和. 2020版WHO软组织肿瘤分类解读（二）[J]. 中华病理学杂志,2021,50:(04)：314-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210205-00131

[2]Xu, Jie et al. “Mesenchymal chondrosarcoma of bone and soft tissue: a systematic review of 107 patients in the past 20 years.” PloS one vol. 10,4 e0122216. 7 Apr. 2015, doi:10.1371/journal.pone.0122216

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）骨与软组织肿瘤诊疗指南2023[M].北京：人民卫生出版社，2023.

[4]Blay, J-Y et al. “Synovial sarcoma: characteristics, challenges, and evolving therapeutic strategies.” ESMO open vol. 8,5 (2023): 101618. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101618.