靶向疗法是乳腺癌患者至关重要的治疗手段之一。如何进一步提高靶向药物识别癌细胞、杀伤癌细胞的能力，一直是抗肿瘤领域的研究热点。抗体偶联药物（ADC）是一种可以对癌细胞发挥特异性杀伤作用的新型药物。这类药物由单克隆抗体、连接子（负责连接单克隆抗体和有效载荷）、有效载荷三部分构成，可以以单克隆抗体为载体，将小分子细胞毒性药物（即有效载荷）以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

与传统化疗相比，ADC结合了单克隆抗体的高选择性和细胞毒药物的高效力特性，可显著提高疗效并降低全身毒性。在癌症治疗领域，ADC凭借在诸多适应证中的优异表现，已经逐渐成为医学领域新的焦点，被誉为癌症治疗的“革命性药物”。

近日，解放军总医院江泽飞教授、李健斌教授在肿瘤学领域著名期刊Cancer上发表重磅综述，围绕ADC类药物最新研究进展、乳腺癌领域的ADC类药物、ADC类药物治疗耐药性的管理等话题，展开详细阐述。

截图来源：Cancer

ADC类药物“治疗靶点”、“有效载荷”研究进展

综述指出，理想的癌细胞特异性抗原（靶向药物的靶点）应在癌细胞中表达丰度，但在其他正常细胞中却很少表达。目前获批的ADC药物，其靶点特异性抗原包括：CD22、CD33、CD30、HER2、CD79b、Nectin‐4、BCMA、EGFR、CD19、TF、TROP‐2和FRα。此外，其他一些具有前景的抗原，如CLDN18.2、c-Met、PSMA、Muc1和PD‐L1，目前也正处于临床研究之中。

不同的有效载荷类型或有助于增强ADC药物的肿瘤杀伤作用，并避免可能的耐药性。传统有效载荷包括：DNA损伤药物（如多西环素）、DNA拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱分子、SN38）以及微管蛋白抑制剂（如MMAE、MMAF、DM1和DM4）。当前综述还总结了其他一些很有前景的有效载荷，包括RNA聚合酶抑制剂、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂、Bcl‐xL抑制剂和免疫调节剂（如TLR7/8和STING激动剂），这些类型的有效载荷很好地平衡了药物的安全性、活性和溶解度，或有望促进ADC药物的进一步升级。

乳腺癌领域重磅ADC类药物

目前全球已经批准多种ADC药物用于乳腺癌的治疗。综述重点介绍了三种ADC药物，分别是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-Dxd）和戈沙妥珠单抗（SG）。

• 恩美曲妥珠单抗是第二代ADC，且是首个获批用于实体瘤治疗的ADC类药物。恩美曲妥珠单抗由曲妥珠单抗、非裂解连接子、DM1构成，平均药物-抗体比为3.5（即平均每个曲妥珠单抗偶联3.5个DM1）。

EMILIA研究显示，恩美曲妥珠单抗显著延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）；对于新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的HER2阳性早期乳腺癌患者，KATHERINE研究表明，T‐DM1在无浸润性疾病生存期（iDFS）方面的疗效要优于曲妥珠单抗。

• 德曲妥珠单抗是第三代ADC，由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子、拓扑异构酶抑制剂（Dxd）组成。Dxd的活性是伊立替康的10000~100000倍，且其旁观者杀伤作用可进一步加速肿瘤细胞的死亡。

Destiny‐Breast01研究“首次”探索了德曲妥珠单抗在乳腺癌中的临床应用。分析数据显示，即便是患者既往接受过中位6线的治疗，德曲妥珠单抗仍然可以为其带来高达61.4%的客观缓解率。Destiny‐Breast03的分析结果显示，与活性对照药物相比，德曲妥珠单抗可进一步改善患者的PFS（HR=0.28；95% CI 0.22~0.3）。在Destiny‐Breast04中，与医生选择的化疗方案相比，HER2低表达患者接受德曲妥珠单抗治疗后PFS和总生存期（OS）在统计学上显著延长，这也进一步扩大了德曲妥珠单抗在HER2低表达患者中的应用。

• 戈沙妥珠单抗是另一种获批用于乳腺癌治疗的第三代ADC。戈沙妥珠单抗由TROP‐2抗体hRS7、可水解的CL2A连接子、SN38组成，平均DAR为7.6。

ASCENT研究探索了戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌中的应用，结果显示，与医生选择的化疗方案相比，戈沙妥珠单抗可显著改善患者的PFS（HR=0.43；95% CI 0.35~0.54）和OS（HR=0.51；95% CI 0.41~0.62）。2020年，美国FDA加速批准了戈沙妥珠单抗在晚期三阴性乳腺癌患者中的临床应用。

七大策略克服ADC类药物耐药性

综述强调，ADC类药物治疗同样存在耐药的可能。根据目前临床发现，ADC类药物耐药的主要可能机制包括：由于抗原靶点下调、表达消除、抗原突变等原因，抗原-抗体结合反应被削弱；ADC类药物的内化途径被阻断，这使得ADC类药物的内化和转运变得困难重重；溶酶体蛋白水解减少、酸化，溶酶体转运蛋白功能的丧失也可能抑制ADC类药物中连接子的裂解；其他机制，如有效载荷靶标突变、DNA修复功能障碍以及抗原异质性等，也可能导致患者对ADC类药物产生耐药性。

综述指出，未来我们需要实施各种策略来克服ADC类药物的耐药性。具体而言：

• 面对抗原靶点下调或缺失，临床上我们可以优选将ADC类药物与其他靶向药物进行联合应用；

• 选择其他机制的ADC药物也有助于克服特定的耐药性；

• 新型ADC结构，如双有效载荷或免疫刺激有效载荷，也可应用于药物设计，以进一步降低耐药风险；

• 双特异性抗体可以增加药物对肿瘤细胞的亲和力，提高内化效率，在克服耐药方面或许同样有效；

• 对于细胞内吞缺陷的患者，我们可以开发出非内化的ADC抗体，使有效载荷直接释放到肿瘤微环境中，然后被肿瘤细胞吸收；

• 修饰抗体Fc段可以增强药物的细胞毒杀伤作用，这或许是提高ADC类药物疗效和克服耐药性的可能方法；

• 值得一提的是，我们还可以利用循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、二代测序技术等在ADC使用过程中对患者的耐药情况进行动态监测。

综述指出，中国的临床医生和监管部门正在积极推动ADC类药物的发展，并发掘了多种具有临床治疗前景的ADC类药物，如MRG002、ARX788、SHR A1811、A166等。此外，目前中国专家正通过真实现世界数据以及随机临床研究探索ADC类药物应用的最佳方案。

总之，ADC类药物的肿瘤杀伤作用和全身安全性要优于化疗。目前，全球有超过700种ADC类药物正处于研发之中。中国在ADC类药物方面的研究进展和治疗策略发现，将有望进一步提高ADC类药物治疗的可及性，并降低治疗耐药和副作用发生的可能。

参考资料

[1] Jianbin Li et al., Antibody drug conjugates in breast cancer in China: Highlights, challenges, and prospects. Cancer. Doi: 10.1002/cncr.35093