日前，Jnana Therapeutics宣布，已经选择JNT-517作为一种候选开发药物和潜在的“first-in-class”口服方法，以治疗苯丙酮尿症（PKU）。这是一种罕见的遗传代谢性疾病。该公司计划在今年晚些时候启动评估JNT-517的1期临床试验。

PKU由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起。苯丙氨酸（Phe）是存在于所有含蛋白质食物中的一种氨基酸，而PAH是分解Phe所必需的酶。当PAH缺乏或功能缺陷时，Phe将在血液中积累至异常高的毒性水平。如果不及时治疗，血液中的Phe可导致进行性和严重的神经功能损伤和神经心理并发症。而SLC6A19是一种转运蛋白，负责肾脏对Phe的重吸收，让Phe重新回到血液中。因此，抑制SLC6A19为治疗PKU提供了一种新的途径。

▲RAPID平台运行机理（图片来源：Jnana公司官网）

SLC转运蛋白的结构和细胞内位置具有高度多样性，通常难以表达和纯化，不容易使用生物物理方法进行分析，并且可能没有已知的配体。Jnana的化学蛋白质组平台RAPID仅根据小分子结合蛋白的能力来发现候选化合物，它为处理具有挑战性的SLC靶标提供了一种有前景的方法。该公司最近生成了SLC6A19与小分子配体复合物的第一个冷冻电镜结构，揭示了Jnana专有的小分子抑制剂结合在SLC转运体上的一个隐秘别构位点。

在完成支持IND授权的研究后，Jnana将启动一项1期临床试验，以评估JNT-517的安全性、药代动力学和药效学生物标志物。试验设计将包括在健康志愿者中进行单次和多次剂量递增，随后加入PKU患者队列，以获得支持后续注册项目的关键概念验证数据。

参考资料:

[1] Jnana Therapeutics To Advance JNT-517 As Development Candidate And Potential First-In-Class Oral Treatment For PKU. Retrieved February 23, 2022, from https://www.jnanatx.com/press-releases/jnana-therapeutics-to-advance-jnt-517-as-development-candidate-and-potential-first-in-class-oral-treatment-for-pku/

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