文丨Ms.Modern

目前，在口服药用固体制剂的生产过程中，常用的制粒方式有干法制粒和湿法制粒，其中，干法制粒是指不需要使用水或水溶性液体作为粘合剂的制粒过程，因此，它制粒完后无需对颗粒进行干燥，相比于使用水或水溶性液体作粘合剂的湿法制粒而言，不仅少了一个操作单元，而且对产品的稳定性更好，产品中的API也不易发生转晶。但是，物料在进行干法制粒的过程中，由于易受到滚轮压力的作用而导致其内部的可压性发生部分损失而导致最终物料的可压性降低，不利于压片。

湿法制粒是指在药物粉末中加入水或水溶性液体作为粘合剂，靠粘合剂的桥架或粘结作用而使药物粉末聚结在一起的一种制粒方式。湿法制粒对载药量高的产品更适合，因为大部分药物的API粒径小，流动性差，若使用干法制粒容易黏在压轮表面，使用湿法制粒则可避免这方面的问题。对于原料药与制剂并行开发的产品（大部分是新药，也有仿药），湿法制粒可弱化对API开发阶段在粉体学方面存在的差异。因此，对制剂开发来说，选择湿法制粒更适合。

常见的湿法制粒主要有：高剪切湿法制粒和流化床制粒，除此之外，低剪切湿法制粒、挤出制粒、熔融制粒等也属于湿法制粒，但它们使用范围相对较窄，为此，我们在本篇中暂不做过多讨论。

表1：高剪切湿法制粒与流化床制粒的优缺点对比

上表1汇总了两种湿法制粒在实际操作过程中所展现的共性优缺点，总的来说它们各有利弊，尤其在结合项目上，有时甚至起到不可替代的作用；但综合下来，还是高剪切湿法制粒更受欢迎。

高剪切湿法制粒

对于口服固体制剂，CQAs（critical quality attributes，关键质量属性）通常包括含量、有关物质、溶出、残留溶剂、微生物等，但在实际的产品开发生产过程中，溶出往往更受关注：若最终成品的溶出符合预期，则意味着该批次的开发、放大、生产是成功的。但是，根据FDA强调的QbD理念，不仅最终成品的溶出需要被关注，产品的详细生产过程也应被充分理解。下面，我们从颗粒水平介绍高剪切制粒步骤。

高剪切湿法制粒机一般由制粒锅、搅拌桨和切割刀组成：制粒锅用来装载药物粉末，物料的装载量在30 – 70%为宜（按体积折算）；搅拌桨用于保持物料在制粒锅中搅动，在加入粘合剂后使粉末成长为颗粒；切割刀在制粒过程中用于切割物料，防止大团块的形成。

而对于高剪切湿法制粒这一步操作，根据经验，其CPPs（critical process parameters，关键工艺参数）一般有：搅拌桨速度、制粒时间、加水量、加水方式、喷液速度、锅的装载量、制粒锅的几何构型；但在实际产品的开发生产中，一般会优先使用相似几何构型的制粒锅（优先考虑同一生产商的不同型号设备），在生产或放大时锅的装载量尽量保持一致，以减小生产、放大的风险。因此，上述几个CPPs最终可简化为搅拌桨速度、制粒时间、加水量、加水方式、加水时间、喷液速度这5个。

搅拌桨速度

一般而言，提高搅拌桨的速度会得到更紧实的颗粒，但其可压性也会降低。搅拌桨的速度一般对产品放大时有较大影响，是最受关注的参数之一；为降低放大风险，一般根据下面公式原则进行放大：

上述公式中，ω1和ω2分別代表放大前与放大后的搅拌桨速度（转/分钟），D1和D2分别代表放大前与放大后使用的搅拌桨直径，n是一个幂常数，具体多少取决于我们所使用的放大规则，但最常用的是0.5、0.8、1.0，它们分别意味着放大时，是维持Fround数不变，还是依据经验指数，或者是维持恒定的搅拌桨尖端角速度不变。而用的最多的还是n=1，即在放大过程中遵守搅拌桨尖端角速度不变。

制粒时间

制粒时间是指所有的粘合剂溶液（或纯化水）全部加入至制粒锅中后，物料在制粒锅中发生混合搅拌的时间。

制粒时间在放大过程中没有像搅拌桨那样有通用公式法则可循，反而用得最多的是在实际操作过程中设置范围而不是固定值。不过也有科学家推荐制粒时间可根据搅拌桨速度而定：即保证放大后总的搅拌桨转数不变，那么根据公式，制粒时间和搅拌桨直径成正比，但这种算法在锅体积变化较小时还能说得通，但若锅体积变化较大则说不通。

在小试阶段或小批量放大阶段，推荐的制粒时间为30 sec ~ 2 min，在商业化批量较大时，推荐的制粒时间是2 ~ 5 min。

加水量

加水量是指湿法制粒过程中所需水的量，是最关键的参数之一。加水量的多少与处方因素有直接关系，处方中（尤其是API与填充剂）水溶性好的成分越多，对水的需求量相对越少，但也越易发生过制粒。

加水量对最终的制粒结果是有显著影响的，如果加水量少的话，搅拌桨速度的影响也不那么显著。但是，加水量多的情况下，搅拌桨或制粒时间稍微有点变化，对最终的制粒结果就会产生较大的影响（过制粒）。而在放大过程中，加水量随着批量的增加而增加，但这种增加不一定是呈某种倍数关系的增加。为此，为降低放大风险，一般会在小试阶段探索研究某一范围内的加水量（然后折算成内加成分所需求的水量%）对制粒结果的影响。

加水方式

水或水溶性溶液的加入方式有两种：软管泵入（没有条件的可以使用手工倾倒）和喷液加入。根据经验，使用软管泵入最终得到的颗粒PSD（particle size distribution，粒径分布）分布较广，并且大颗粒（lumps）较多，而使用喷液加入的颗粒最终PSD分布较窄，大颗粒也相对较少。当然这种结论不能一概而论，更多取决于处方因素，如处方中水溶性成分占大多数时，最终颗粒的PSD对粘合剂的加入方式就有较大影响，这个时候使用喷液加入就要比使用软管泵入的方式好，因为主要可防止局部物料过湿。

喷液速度

如上所述，水或水溶性溶液加入至湿法制粒锅中可通过软管泵入或喷嘴喷入，那么，在放大的过程中，粘合剂加入时需考虑：加入时间、加入速度或喷液速度、喷嘴性质（大小、形状等），一般通过无纲量参数进行换算，但在实际开发中，更多的是保持喷液速度不变，这样，在放大过程中，需延长加液时间。

其它因素

除了上述几个CPPs，产品的CMAs（critical material attributes，关键物料属性）、粘合剂的加入方式（干粉加入或配成溶液加入）、对最终颗粒是追求流动性还是可压性等等，也会决定我们最终的颗粒属性，但因篇幅原因本文暂不细讲。

后语

高剪切湿法制粒是目前口服固体制剂中常用的制粒工艺之一，相比于混合直压/灌胶囊、干法制粒，其工艺步骤相对较复杂，因而在产品开发、放大时常常遇到挑战。

另外，上述提及的几个CPPs在大部分时候对最终颗粒的影响并不是单一的，更多的是多种因子共同作用的结果，比如，增加加水量的同时减少制粒时间或搅拌速度，有利于得到可压性更好的颗粒；而提高搅拌桨速度或延长制粒时间，可得到更紧实的颗粒，但其可压性也会相应降低。

为此，有条件的情况下，建议在高剪切湿法制粒这个步骤上筛选出3 - 4个关键影响因子后，然后通过进行一系列DOE试验，让参数对产品的影响得到充分的理解。